El hecho de que el asma sea una enfermedad muy heterogénea es especialmente cierto en el caso de los pacientes con asma grave. Se necesitan nuevos fármacos principalmente para los pacientes cuyo asma grave no está bien controlada a pesar de la terapia estándar. Cada vez se desarrollan más productos biológicos para estos pacientes. El Prof. Dr. Ian Pavord, de la Universidad de Oxford, informó al respecto en Montreux en la Reunión Conjunta SSORL/SSAI 2016. Además, el Dr. Thomas Marichal, del GIGA-Instituto de Investigación de Lieja, habló sobre el tema de los adyuvantes de aluminio en las vacunas.
Que los nuevos biológicos deben utilizarse de forma muy selectiva como tratamiento complementario lo ilustran los resultados del primer ensayo clínico realizado con el anticuerpo monoclonal mepolizumab dirigido contra la interleucina 5 (IL-5). La citocina IL-5 es necesaria para la diferenciación, maduración, reclutamiento, activación y supervivencia de los granulocitos eosinófilos. El mepolizumab reduce la formación y la supervivencia de los eosinófilos.
Aunque con el mepolizumab pudieron conseguirse fuertes efectos biológicos (por ejemplo, una reducción pronunciada de la esputumeosinofilia), inicialmente no se obtuvo ningún beneficio clínico. A partir de investigaciones posteriores, se planteó la hipótesis de que en los pacientes con asma grave, la inflamación eosinofílica era responsable de las exacerbaciones del asma y la disfunción de las vías respiratorias de síntomas cotidianos como la tos y la disnea. En consecuencia, se espera que el principal beneficio de un nuevo fármaco dirigido a la inflamación eosinofílica sea la reducción de las exacerbaciones.
Mepolizumab clínicamente eficaz en pacientes adecuadamente seleccionados
De hecho, el estudio MENSA confirmó estas expectativas [1]. Se trató de un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en el que participaron 576 pacientes. Sufrían asma grave, con exacerbaciones frecuentes a pesar del tratamiento con altas dosis de glucocorticoides inhalados, con inflamación eosinofílica grave de las vías respiratorias.
Dado que el recuento de eosinófilos en el esputo inducido resultó ser sustituible como biomarcador por el recuento de eosinófilos en sangre, mucho más fácil de medir, se seleccionó a los pacientes en función de la eosinofilia en sangre (recuento de eosinófilos en sangre ≥150 células por microlitro al inicio del tratamiento o ≥300 células por microlitro en los doce meses anteriores).
El estudio MENSA demostró que la terapia subcutánea con mepolizumab (100 mg cada cuatro semanas) redujo significativamente la tasa de exacerbaciones (exacerbaciones por año) en un 53% tras 32 semanas en comparación con el placebo y también mejoró la función pulmonar [1].
El mepolizumab es el primer biológico aprobado específicamente para pacientes asmáticos con inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Le seguirán otros biológicos (tab. 1).
Los distintos biológicos antiinflamatorios influyen de forma diferente en los biomarcadores de la inflamación, informó el ponente. Los biológicos anti-IL-5 tienen un fuerte efecto sobre la eosinofilia en sangre y esputo, pero no afectan al óxido nítrico en las vías respiratorias (no reducen el óxido nítrico exhalado fraccional [FeNO]). El dupilumab, por su parte, reduce el FeNO. Como biomarcadores fácilmente medibles, la eosinofilia en sangre y el FeNO proporcionan indicaciones claras de los acontecimientos biológicos en las vías respiratorias. La actividad de la IL 5 en las vías respiratorias es responsable del aumento de eosinófilos en la sangre y, debido a la actividad de la IL 13 en las vías respiratorias, aumenta el FeNO. En consecuencia, puede especularse que los pacientes con eosinofilia sanguínea grave son candidatos anti-IL-5 y los pacientes con FeNO elevado pueden ser candidatos anti-IL-13.
Adyuvantes de aluminio en las vacunas
Los compuestos de aluminio (abreviatura inglesa: “alum”) se utilizan como adyuvantes en las vacunas desde hace 90 años [2]. Inicialmente, se supuso que el efecto de depósito del alumbre, con una liberación ralentizada del antígeno vacunal desde el depósito, era el responsable de la respuesta inmunitaria mejorada. Sin embargo, los resultados de las investigaciones de los últimos años han demostrado que el alumbre no es inmunológicamente inerte como se suponía en un principio, sino que puede provocar la activación del sistema inmunitario innato.
Cuando el Dr. Thomas Marichal, del GIGA-Instituto de Investigación de Lieja, examinó en experimentos con animales los depósitos de alumbre que se habían formado rápidamente en el lugar de la inyección, encontró componentes de células muertas en la superficie del depósito. Desde hace mucho tiempo se conoce cierta citotoxicidad del alumbre. Al parecer, el alumbre puede matar las células en el lugar de la inyección, haciendo que liberen su ADN. El sistema inmunitario innato se activa por el ADN liberado extracelularmente. El Dr. Marichal pudo demostrar que el ADN endógeno extracelular actúa como inmunoestimulante endógeno y desencadena la producción de anticuerpos [3]. El antígeno de la vacuna por sí solo no indujo la formación de anticuerpos IgM, IgG1 e IgE en ratones. Sin embargo, dichos anticuerpos se produjeron cuando el antígeno se utilizó junto con alumadjuvante y también cuando el antígeno se utilizó junto con ADN endógeno.
Fuente: Reunión conjunta SSORL/SSAI 2016, 28-29 de abril de 2016, Montreux
Literatura:
- Ortega HG, et al: Tratamiento con mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica grave. N Engl J Med 2014; 371: 1198-1207.
- Wen Y, et al.: Alumbre: un perro viejo con trucos nuevos. Emerg Microbes Infect 2016; 5: e25.
- Marichal T, et al: El ADN liberado de las células huésped moribundas media la actividad adyuvante del aluminio. Nat Med 2011; 17: 996-1002.
PRÁCTICA GP 2016; 11(6): 33-34
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2016; 26(3): 31-32
