Centrarse en la terapia de primera línea

La innovación de los últimos años hace tiempo que se ha abierto camino en la terapia de primera línea para el mieloma múltiple. Las directrices de la EHA-ESMO se adaptaron en consecuencia en enero. El anticuerpo monoclonal daratumumab dirigido contra CD38, así como las nuevas combinaciones de sustancias de eficacia probada, como el bortezomib, son indispensables en el tratamiento del mieloma múltiple recién diagnosticado. Y hay más cambios a la vuelta de la esquina.

Aunque la esperanza de vida en el mieloma múltiple se ha duplicado en los últimos 20 años, sigue siendo modesta, con una media de ocho a diez años [1]. Una cura no suele ser posible. Esto se debe, entre otras cosas, a la pronunciada diversidad clonal del patrón de la enfermedad, que a menudo contribuye al fracaso del tratamiento. Mientras que el tratamiento controla eficazmente un clon, otro -en el peor de los casos más agresivo- puede propagarse sin problemas. Además de esta heterogeneidad clonal, presente en todas las fases de la enfermedad, otros factores como el microambiente también influyen en el curso. La introducción de los inhibidores del proteasoma, las sustancias inmunomoduladoras y, más recientemente, los anticuerpos monoclonales ha mejorado gradualmente la terapia de primera línea durante las dos últimas décadas (Fig. 1 ). Este desarrollo sigue en pleno apogeo y fue uno de los temas principales del congreso de este año de la Asociación Europea de Hematología (EHA).

La mezcla marca la diferencia

Para mantener a raya la enfermedad, hay algo que parece especialmente importante: encontrar la combinación adecuada de sustancias activas. Idealmente, el uso combinado de diferentes sustancias con distintos mecanismos de acción puede contrarrestar la resistencia a la terapia y, por tanto, la progresión del mieloma múltiple. Aunque hasta 2004 sólo se disponía de agentes quimioterapéuticos, los inhibidores del proteasoma, los inmunomoduladores, los alquilatos y los corticosteroides en particular desempeñaron un papel importante en la terapia de primera línea hasta hace poco.

Éstas se complementaron recientemente con el anticuerpo monoclonal daratumumab, que ya se incluyó en las directrices EHA-ESMO en enero de este año (Fig. 2 ) [2]. En Suiza, el anticuerpo anti-CD38 fue aprobado por primera vez en 2016 para el tratamiento de casos avanzados. En la actualidad, el daratumumab también puede utilizarse en combinación con lenalidomida/dexametasona o bortezomib/melfalán/prednisona (VMP) para el tratamiento del mieloma múltiple recién diagnosticado si no es posible el trasplante autólogo de células madre. Todavía no se ha aprobado el tratamiento de primera línea de los pacientes aptos para el trasplante de células madre, a diferencia de lo que ocurre en los países de nuestro entorno [3]. Según la decisiónde la EMA (Agencia Europea del Medicamento), el daratumumab ya está aprobado allí junto con bortezomib/talidomida/daxametasona (VTD) para el tratamiento de pacientes trasplantables en primera línea de tratamiento [4].

En el estudio de fase III Alcyone, que investigó la adición de daratumumab al bortezomib/melfalán/prednisona (VMP) en pacientes no elegibles para el trasplante, se observaron aumentos significativos de la supervivencia global y libre de progresión (SLP). Con la administración adicional de daratumumab, la mediana de SLP fue de 36,4 meses, frente a 19,3 meses sin daratumumab [5]. También se observaron resultados similares en un ensayo de fase III que comparaba directamente daratumumab/lenalidomida/dexametasona y lenalidomida/dexametasona sola en pacientes no aptos para trasplante. La tasa de SLP después de 48 meses fue del 60% con el tratamiento con daratumumab, mientras que fue del 38% sin la administración adicional del anticuerpo anti-CD38 [6]. Es especialmente destacable que este beneficio en la SLP también persistió en pacientes de alto riesgo con un perfil citogenético desfavorable.

Además de la introducción del principio activo daratumumab en el tratamiento de primera línea, el congreso de la EHA se centró también en los nuevos hallazgos para optimizar las combinaciones terapéuticas. Los estudios actuales sugieren que es probable que la combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona, también conocida como VRD, no sólo sea más eficaz sino también mejor tolerada que la terapia con bortezomib, talidomida y dexametasona (VTD) que se ha utilizado con más frecuencia en los últimos años. Por ejemplo, la lenalidomida no induce neuropatía periférica. Según un análisis presentado en el Congreso de la EHA, la DRV se ha propuesto como un nuevo estándar terapéutico para la inducción y la consolidación de los pacientes elegibles para un trasplante.

La DRV también se utiliza cada vez más en pacientes para los que el trasplante de células madre no es una opción. En comparación con las terapias actuales con lenalidomida/dexametasona o bortezomib/melfalán/prednisona (VMP), el tratamiento con VRD muestra unos resultados significativamente mejores, con una mediana de supervivencia libre de progresión de unos 3 años y una mediana de supervivencia global de unos 74 meses [7]. A modo de comparación: con la terapia con lenalidomida/dexametasona, la mediana de supervivencia global es de unos 59 meses y la supervivencia libre de progresión es de 26 meses [8]. El tratamiento con VMP obtiene resultados ligeramente peores en el único ensayo clínico relevante, con una mediana de supervivencia global de 56 meses y una supervivencia libre de progresión de 21 meses [9].

¿Es posible una mejora?

Con la aprobación del daratumumab y el ensayo de nuevas terapias combinadas, en los últimos tiempos ya se han realizado claros progresos en el tratamiento del mieloma múltiple de diagnóstico reciente. Sin embargo, incluso con estas opciones terapéuticas mejoradas, aún no se vislumbra una cura para la enfermedad, por lo que es necesario seguir innovando. En los próximos años, las terapias dirigidas y los enfoques inmunoterapéuticos en particular podrían entrar en juego aquí. Según los expertos del congreso de la EHA, deben utilizarse lo antes posible para beneficiarse de su máximo efecto. Por último, entre el 15% y el 35% de los pacientes se pierden con cada nueva línea de terapia. Además, a medida que la enfermedad progresa, el microentorno inmunológico del tumor se vuelve cada vez más disfuncional, lo que complica aún más la terapia [10]. Por ejemplo, aunque sigue habiendo más células T CD4+ en el entorno de primera línea, éstas desaparecen con la progresión de la enfermedad.

En la actualidad, la ciencia se centra en diversas sustancias activas. Además de los anticuerpos biespecíficos, los conjugados anticuerpo-fármaco y las células CAR-T, entre otros, están avanzando hacia líneas terapéuticas más tempranas. En la actualidad, se utilizan principalmente para tumores refractarios o recidivantes. También se están investigando otros anticuerpos monoclonales con diferentes dianas (tab. 1) . Por ejemplo, el isatuximab -como el daratumumab dirigido contra CD38- ya está aprobado en Suiza para la terapia de tercera línea del mieloma múltiple. El elotuzumab dirigido a SLAMF-7 también puede utilizarse ya en casos más avanzados [3].

Aparte de las nuevas sustancias activas, la atención se centra también en seguir mejorando las combinaciones terapéuticas. En el contexto de los trasplantes, se están investigando actualmente las combinaciones daratumumab-VRD e isatuximab/carfilzomib/lenalidomida/dexametasona (Isa-KRD) para el tratamiento de inducción [11]. En la terapia de mantenimiento, en la que actualmente la lenalidomida sigue siendo el tratamiento estándar, el daratumumab también podría desempeñar un papel importante en el futuro, ya sea como monoterapia o en combinación con lenalidomida. Por ejemplo, el estudio Griffin, que comparó la terapia de mantenimiento con lenalidomida y daratumumab con el tratamiento con lenalidomida sola, mostró resultados prometedores al cabo de un año.

También en la terapia de pacientes no aptos para el trasplante podría haber muchos avances en los próximos años gracias a las nuevas combinaciones de sustancias activas. Al igual que con la terapia de inducción, el daratumumab-VRD es una opción en este contexto. Del mismo modo, pronto podría utilizarse la terapia combinada VRD-isatuximab. Esto se está investigando actualmente en el ensayo de fase III IMROZ.

Fuente: Presentación “Inmunoterapia en MM: Terapia de vanguardia: Nuevas combinaciones basadas en anticuerpos” en el Congreso Virtual de la EHA, 11.06.2021, Maria-Victoria Mateos, Salamanca, España.

Literatura:

Goldschmidt H: Mieloma múltiple: la terapia está en plena ebullición. Deutsches Ärzteblatt. 2021; 118(11). DOI: 10.3238/PersOnko.2021.03.19.03.
Dimopoulos MA, et al: Mieloma múltiple: Guía de práctica clínica de la EHA-ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Anales de Oncología. 2021; 32(3): 309-322.
www.swissmedicinfo.ch (última consulta: 19.06.2021)
www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex (última consulta: 19.06.2021)
Mateos MV, et al: Supervivencia global con daratumumab, bortezomib, melfalán y prednisona en el mieloma múltiple de diagnóstico reciente (ALCYONE): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet. 2020; 395(10218): 132-141.
Durie BGM, et al: Daratumumab-lenalidomida-dexametasona frente a regímenes de tratamiento estándar: eficacia en mieloma no tratado elegible para trasplante. Am J Hematol. 2020; 95(12): 1486-1494.
Durie BGM, et al: Bortezomib con lenalidomida y dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona solas en pacientes con mieloma recién diagnosticado sin intención de trasplante autólogo inmediato de células madre (SWOG S0777): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet. 2017; 389(10068): 519-527.
Benboubker L, et al: Lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma elegibles para trasplante. N Engl J Med. 2014; 371(10): 906-917.
San Miguel JF, et al: Persistencia del beneficio en la supervivencia global y ausencia de aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas con bortezomib-melfalán-prednisona frente a melfalán-prednisona en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente. J Clin Oncol. 2013; 31(4): 448-455.
Visram A, et al: El mieloma múltiple recidivante muestra patrones distintos de microambiente inmunitario e inmunosupresión mediada por células malignas. Blood Cancer J. 2021; 11(3): 45.
Voorhees PM, et al: Daratumumab, lenalidomida, bortezomib y dexametasona para el mieloma múltiple recién diagnosticado elegible para trasplante: el ensayo GRIFFIN. Sangre. 2020; 136(8): 936-945.