Citoquinas pruritogénicas promotoras de la inflamación como diana terapéutica

Existen varios factores desencadenantes del picor inicial en el prurigo nodular (PN). Si los afectados ceden al impulso de rascarse, el prurito se intensifica, ya que esto estimula las células nerviosas e inflamatorias. Esto conduce a un círculo vicioso y contribuye a una cronificación de los síntomas. Cada vez se comprende mejor la compleja interacción entre los sistemas cutáneo, inmunitario y nervioso. Basándose en esto, se desarrollaron y probaron nuevas opciones terapéuticas antiinflamatorias.

“Hemos alcanzado un punto de inflexión en el tratamiento del prurigo nodular”, afirma el PD Dr. Simon Müller, Director Médico de Dermatología Hospitalaria del Hospital Universitario de Basilea y Presidente del simposio [1]. Esta enfermedad de la piel, que se caracteriza por un picor agónico y nódulos cutáneos pruriginosos, ha estado en la sombra durante mucho tiempo, pero en los últimos años se ha convertido en un “tema candente” en relación con el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento. Así lo demuestra también el número de publicaciones científicas sobre el prurigo nodular (PN) en PubMed, que ha aumentado considerablemente en un breve periodo de tiempo. Según datos epidemiológicos, la NP tiene una mayor prevalencia en personas mayores de 50 años, y las mujeres se ven afectadas con más frecuencia que los hombres [1].

El picor agonizante golpea la mente

PD El Dr. Manuel P. Pereira, de la Charité Universitätsmedizin de Berlín, habló sobre la etiopatogenia, el diagnóstico y el tratamiento de la NP [1]. La etiología de la NP puede ser dermatológica, sistémica, neurológica, psiquiátrica/psicosomática, multifactorial o debida a una causa indeterminada [1]. La sensibilización periférica y central al picor crónico contribuye a la cronicidad de la enfermedad. El diagnóstico de la NP se realiza principalmente de forma clínica si se cumplen estos tres criterios principales [2–4]:

Prurito crónico durante un periodo de ≥6 semanas
Antecedentes de picor crónico y severo y/o signos de rascado o frotamiento repetido (por ejemplo, excoriaciones y cicatrices)
Presencia de lesiones pruriginosas y nodulares.

La gravedad de las lesiones cutáneas puede evaluarse mediante la puntuación IGA. “El picor es de moderado a grave en la mayoría de los pacientes”, informó el ponente [1]. Los lugares de predilección son las extremidades superiores e inferiores, pero la espalda también puede verse afectada. La “carga de la enfermedad” también debe registrarse durante la aclaración diagnóstica. La carga de morbilidad asociada a la NP es elevada, los pacientes sufren a menudo trastornos del sueño y síntomas depresivos, y su calidad de vida en general se ve mermada.

La diátesis atópica aumenta el riesgo de NP

“Los nódulos son las lesiones más comunes, pero también se encuentran otras como pápulas y placas”, afirma el Dr. Pereira. El número de lesiones pruriginosas oscila entre unos pocos y varios cientos. En general, existe una distribución bilateral. “Normalmente se ven marcas de arañazos”, dice el orador. Además de excoriaciones y costras, también incluye liquenificación, hiper e hipopigmentación [4–6]. Es típico el receso de las zonas interescapulares (el llamado “signo de la mariposa”), ya que son menos accesibles para el rascado, especialmente en la zona de la espalda [5].

“Otro aspecto importante es la distinción entre dermatitis atópica y prurigo nodular”, explicó el ponente. Una diferencia se refiere a la morfología de las lesiones; el prurigo se caracteriza por nódulos, mientras que la dermatitis atópica (DA) se caracteriza por lesiones eccematosas, pero la NP y la DA pueden coexistir en el mismo paciente [1,7]. La NP suele aparecer en dermatitis atópicas o diátesis cutáneas atópicas pronunciadas [8]. Histopatológicamente, la fibrosis dérmica y un denso infiltrado inflamatorio en la dermis son característicos de la NP [1].

La fisiopatología de la NP es compleja

“En fisiopatología, la interacción entre los queratinocitos, las células inmunitarias y los nervios cutáneos es muy importante”, explicó el Dr. Pereira. Diversas células inmunitarias, incluidos eosinófilos, neutrófilos, células T, macrófagos y mastocitos, se infiltraron en la piel lesional, desencadenando la liberación de citocinas inflamatorias y pruritógenos [9]. La piel tiene una alta densidad de fibras nerviosas aferentes periféricas. Las señales de picor de la piel se transmiten al sistema nervioso central [10]. Además, la interacción entre las células inmunitarias y las fibras nerviosas sensoriales periféricas activadas por neurotransmisores provoca una neuroinflamación en la piel y un picor persistente [9]. Los mediadores inflamatorios liberados por las células inmunitarias incluyen, entre otros, la interleucina (IL)-4, liberada por las células Th2. Sin embargo, la IL-13 y la IL-31 también actúan como mensajeros proinflamatorios en la NP. Estos mediadores tienen un efecto directo sobre los nervios cutáneos, pero también contribuyen a la sensibilización neuronal. “Todos estos procesos intensifican el picor y contribuyen a la cronicidad”, resume el Dr. Pereira [1].

Dupilumab como nuevo faro de esperanza

Las directrices recomiendan un tratamiento adaptado al estadio de la NP [14,15]. Cuando las terapias que sólo actúan localmente sobre la piel tratada (por ejemplo, los corticosteroides tópicos y los inhibidores tópicos de la calcineurina) alcanzan sus límites, está indicado el tratamiento sistémico. Swissmedic concedió este año a Dupilumab ^(Dupixent®) una indicación ampliada para adultos con NP de moderada a grave en los que las terapias tópicas prescritas no son eficaces [11]. El dupilumab es un biológico que se dirige con precisión a la respuesta inflamatoria y al mecanismo de desarrollo del picor y ha demostrado ser eficaz y seguro en los ensayos clínicos PRIME y PRIME 2 en 311 adultos con NP de moderada a grave [11]. El tratamiento con dupilumab 300 mg (q2w)** mostró mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas del prurito y las lesiones cutáneas en comparación con el placebo.

** q2w = cada 2 semanas

En el estudio PRIME, por ejemplo, el 44,0% consiguió una reducción de ≥4 puntos en la Escala de Calificación Numérica de la Picazón (WI-NRS) en la semana 12 después del inicio, en comparación con el 15,8% con placebo [12]. Con el tiempo, esta proporción aumentó considerablemente en el grupo verum: en la semana 24, las tasas correspondientes eran del 60,0% y el 18,4% respectivamente. PRIME2 también mostró una diferencia significativa en este criterio de valoración en la semana 12, con un 37,2% con dupilumab frente a un 22,0% con placebo, que se acentuó aún más en la semana 24. Las señales de seguridad correspondían al perfil de seguridad conocido del dupilumab. Un análisis de subgrupos demostró que tanto los pacientes atópicos como los no atópicos con NP se benefician del tratamiento con dupilumab (Fig. 1). [1,12].

Hay más fármacos candidatos en fase de desarrollo, entre ellos el anticuerpo contra el receptor IL-31 Nemolizumab. Este anticuerpo monoclonal ha dado hasta ahora resultados convincentes en los ensayos clínicos. La crema de ruxolitinib es un inhibidor tópico de la JAK que se está investigando actualmente en ensayos de fase III y dos inhibidores orales de la JAK, el abrocitinib y el povorcitinib, también están siendo sometidos a ensayos clínicos (ensayos de fase II) [13]. La nalbufina y el vixarelimab también se están probando en ensayos clínicos en curso [13].

Congreso: Congreso anual de la SGDV

Literatura:

“El largo camino hacia un tema candente”, PD Dr Simon Müller, Dupi o no ser – esa es la nueva pregunta en el prurigo nodularis, Simposio 9, Sanofi, Congreso de la SSDV, 06.-08.09.2023.
Pereira MP, et al; EADV Task Force Pruritus group members. European academy of dermatology and venereology European prurigo project: expert consensus on the definition, classification and terminology of chronic prurigo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(7): 1059-1065.
Ständer HF, et al: Algoritmo de diagnóstico y tratamiento del prurigo nodular crónico. J Am Acad Dermatol 2020; 82(2): 460-468.
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Zeidler C, Yosipovitch G, Ständer S. El prurigo nodular y su tratamiento. Dermatol Clin 2018; 36(3): 189-197.
Calugareanu A, et al: Mejoría drástica del prurigo nodular generalizado con dupilumab. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019 Aug; 33(8):e303-e304.
Satoh T, et al: Prurigo nodular crónico asociado a eccema numular: posible implicación de una infección odontogénica. Acta Derm Venereol 2003; 83(5): 376-377.
Weisshaar E, Mettang T: Diagnóstico racional del prurito. Act Dermatol 2017; 43: 139-145.
Wong LS, Yen YT. Prurigo nodular crónico: actualización sobre la patogenia y el tratamiento. Int J Mol Sci 2022 Oct 16; 23(20): 12390.
Ringkamp M, et al: Un papel para las fibras nerviosas mielinizadas nociceptivas en la sensación de picor. J Neurosci 2011; 31: 14841-14849.
Swissmedic: Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(última consulta: 04.12.2023)
Yosipovitch G, et al.: Dupilumab in patients with prurigo nodularis: two randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Nat Med 2023; 29(5): 1180–1190.
Müller S, Zeidler C, Ständer S: Prurigo crónico, incluido el prurigo nodular: nuevos conocimientos y tratamientos. Am J Clin Dermatol 2023, https://doi.org/10.1007/s40257-023-00818-z
Ständer S, et al: Directriz S2k: Diagnóstico y tratamiento del prurito crónico. JDDG 2022; 20: 1387-1402.
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doi:10.1097/itx.0000000000000042.
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