Cómo protegen los hermanos contra las enfermedades

El congreso de este año de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), celebrado en Londres, volvió a ofrecer interesantes novedades en el campo de la reumatología. Nuevos hallazgos sobre la patogénesis de la artritis idiopática juvenil sugieren un vínculo con la exposición microbiana en la infancia. En cuanto a la terapia, se examina cómo se puede devolver el equilibrio al sistema inmunitario fuera de control. También se abordó la artritis reumatoide como un continuo de la enfermedad.

El Prof. Dr. Berent Prakken, de Utrecht, habló sobre la patogénesis aún inexplicada de la artritis idiopática juvenil (AIJ). Se sospecha de una combinación de factores genéticos y predisposición ambiental. Sin embargo, aún quedan muchas preguntas sin respuesta sobre los factores medioambientales.

“¿Existe alguna relación entre la administración de antibióticos y la aparición de la AIJ?”, preguntó el ponente a la audiencia. Un estudio inglés de casos y controles en una amplia población pediátrica representativa llega a esta conclusión [1]. Cada ciclo de antibióticos se asoció a un aumento del doble del riesgo de aparición de AIJ (odds ratio de 2,1; IC del 95%: 1,2-3,5). Esta correlación dependía de la dosis. No apareció con antifúngicos ni antivirales. Esto significa que las infecciones del tracto respiratorio superior tratadas con antibióticos estaban más fuertemente asociadas con la AIJ que las infecciones no tratadas. En consecuencia, el uso de antibióticos parece desempeñar un papel en la patogénesis de la AIJ. Presumiblemente, los cambios en el microbioma son los responsables de ello.

El sistema inmunológico y el entorno microbiano son relevantes en cualquier caso. Por ejemplo, se ha demostrado que una cesárea aumenta el riesgo de enfermedades relacionadas con la función inmunitaria. El efecto sobre la AIJ se observó principalmente tras una cesárea electiva [2]. Otro nuevo hallazgo es que los niños que tienen hermanos presentan un riesgo un 54% menor de padecer AIJ (OR 0,46; IC del 95%: 0,28-0,74; p=0,001). Este efecto también fue “dosis-dependiente”: cuantos más hermanos, mejor (con reducciones del riesgo de hasta el 75%), y cuanto más jóvenes sean los hermanos, mejor [3]. El estudio apoya la hipótesis de que los niños que están más expuestos a los microorganismos a una edad temprana (como es el caso de los hermanos) tienen menos probabilidades de sufrir enfermedades autoinmunes más adelante.

Cuando el sistema inmunitario se vuelve loco

“Los esfuerzos de investigación más populares en este momento se centran en el área de las Treg, que son células T reguladoras que determinan la autotolerancia del sistema inmunitario”, afirmó el ponente. Lo ilustró con publicaciones sobre este tema en Pubmed. En los últimos años, se han realizado grandes esfuerzos para restablecer el equilibrio inmunológico defectuoso entre las células T efectoras (Teffs) y las Tregs en las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no estaba claro por qué la respuesta inmunitaria se descontrola tanto en la AIJ en primer lugar, aunque se pudo demostrar que las Treg están fuertemente reguladas al alza en el líquido sinovial de los pacientes (en comparación con la sangre periférica). Hasta ahora, la explicación se buscaba principalmente en las células T helper CD4+. Se sabe que los fenotipos activados de estas células pueden ser intrínsecamente resistentes a la supresión endógena impulsada por las Treg, es decir, sin la contribución de otras células como las células que representan antígenos. Este fenotipo está regulado al alza en el líquido sinovial de los pacientes con AIJ [4].

Las investigaciones actuales demuestran que la homeostasis de las células T CD8+ también se ve alterada en un punto crucial de las enfermedades autoinmunes. Esto se debe a que un fenotipo resistente (activado) también se encuentra específicamente en el líquido sinovial de los pacientes con AIJ y es autosuficiente, es decir, no depende necesariamente de la presencia de células que representen antígenos o de células T CD4+. También se comprobó si la capacidad supresora de las Tregs era responsable de ello, lo que no fue el caso. Incluso con Tregs procedentes de individuos sanos o de sangre periférica, las células T CD8+ siguieron siendo resistentes a la supresión, aunque se observaron ligeras mejoras, por lo que no puede descartarse un defecto funcional adicional de las Tregs en la AIJ.

Es probable que un mediador que mantiene específicamente la resistencia de las células T CD8+, pero no de las células T CD4+, sea el interferón-γ. Las propias células CD8+ lo segregan en gran medida, lo que también puede explicar por qué las células T CD8+ son más susceptibles a su actividad.

Conclusión: Se puede restablecer una respuesta a la supresión en ambos tipos de células T mediante la inhibición del factor de necrosis tumoral y en las células T CD8+ específicamente también mediante el bloqueo del interferón-γ. En particular, la liberación autocrina del interferón-γ proinflamatorio mantiene la resistencia de las células T CD8+. Los dos mecanismos de resistencia de los tipos de células T deberán estudiarse por separado en el futuro para lograr avances terapéuticos. Ya está claro que varios actores son responsables de la alteración de la regulación del sistema inmunitario en la AIJ (células presentadoras de antígenos, células T CD4+, células T CD8+ y Tregs) [5,6].  

CD73: una enzima de importancia crucial

La adenosina es un mediador importante en la inhibición de los procesos inflamatorios. La pequeña molécula suprime las células efectoras del sistema inmunitario, lo que se produce a través de la hidrólisis en dos pasos del ATP por las ectonucleotidasas extracelulares CD39 y CD73. CD39 y CD73 se expresan en diferentes poblaciones de células inmunitarias y en las células tumorales (este último hecho es actualmente motivo de discusión en oncología, donde se pretende conseguir exactamente lo contrario, es decir, una regulación al alza del sistema inmunitario). En la AIJ, las células inmunitarias parecen expresar menos CD73 de lo normal, lo que impulsa la respuesta inmunitaria. El hallazgo específico de un estudio correspondiente es: La enzima CD73, que desempeña un papel crucial en la producción de adenosina, se expresa menos en los linfocitos CD8+ del líquido sinovial de los pacientes con AIJ que en los controles. La expresión también es menor en comparación con la sangre periférica de los pacientes con AIJ. También depende de la gravedad de la enfermedad: Cuanto más grave es la AIJ, menor es la expresión de CD73 de los linfocitos sinoviales [7].  

Artritis reumatoide: una enfermedad continua

Los conocimientos sobre el curso de la artritis reumatoide (AR) se han ido perfeccionando cada vez más en los últimos años. Los estudios de casos y controles con donaciones de sangre han demostrado que hasta el 50% de las personas que posteriormente desarrollan AR presentan anomalías serológicas específicas varios años antes de la aparición de los síntomas. En concreto, se encontraron niveles séricos elevados de factor reumatoide (FR) IgM y ACPA en los participantes que aún estaban sanos en ese momento. Estos hallazgos se asocian a un alto riesgo de desarrollar posteriormente AR, concluyen los autores [8].

Según los conocimientos actuales, pueden definirse seis fases cronológicas:
A: Factores genéticos de riesgo de AR
B: Factores medioambientales
C: Autoinmunidad sistémica asociada a la AR (como mucho iniciada por procesos autoinmunes localizados en la superficie mucosa del pulmón, el periodonto y el intestino).
D: Artralgias sin artritis clínica (a veces los individuos sintomáticos muestran cambios en las imágenes sin tener ya artritis clínica).
E: AR indiferenciada
F: AR (cumple los criterios de la enfermedad).

“Hasta ahora no se ha conseguido el objetivo de prevenir la AR”, afirma el Dr. Cem Gabay, del Departamento de Reumatología del HUG de Ginebra. Hay que reconocer que existe un gran interés por la investigación y que se han logrado algunos éxitos. El ensayo PRAIRI, presentado en la EULAR, probó una dosis única de 1000 mg de rituximab o placebo en personas con alto riesgo de AR (artralgia, niveles séricos elevados de IgM-RF, ACPA y PCR, pero sin artritis clínica). El pretratamiento en todos los sujetos consistió en 100 mg de metilprednisolona i.v. El beneficio (p<0,0001) en el grupo de rituximab fue significativo: al cabo de un año, el riesgo de AR se redujo en un 55%.

Uso de glucocorticoides en la AR temprana

“¿Qué nos han enseñado los últimos años sobre el uso de glucocorticoides en la AR precoz?”, preguntó el profesor Gabay. Varios resultados de nuevos estudios merecen ser mencionados en este contexto.

Una estrategia agresiva de tratamiento con metotrexato (MTX) y glucocorticoides intraarticulares resulta muy eficaz en los criterios de valoración clínicos y radiológicos al cabo de dos años. El tratamiento adicional de inducción con adalimumab (en el primer año) no aporta ninguna ventaja clínica [9].

En pacientes ACPA-positivos con AR temprana, la adición de prednisolona (como parte de la estrategia COBRA: comenzando con 60 mg/d, reduciéndose gradualmente a 7,5 mg/d y menos, deteniéndose en la semana 36) al MTX con/sin ciclosporina reduce la progresión radiográfica y conlleva una mejora clínica y funcional. Este efecto no se observa en los pacientes ACPA negativos, en los que se produce una progresión mínima independientemente del régimen de tratamiento. Por el contrario, la monoterapia con MTX se asocia a un deterioro radiológico significativo en los pacientes ACPA positivos. Por lo tanto, el ACPA es un biomarcador importante para la elección de la terapia puente en la AR temprana. Si hay positividad ACPA, la adición de esteroides parece razonable [10].

Un estudio sobre el uso a largo plazo de esteroides llega a una conclusión similar: En combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), la prednisolona a dosis bajas durante dos años (7,5 mg/d) ralentiza el daño radiológico progresivo en la AR temprana significativamente más que la monoterapia con FAME [11]. La positividad para ACPA y factor reumatoide (FR) es un predictor independiente de daño radiológico, pero sólo en pacientes que no fueron tratados adicionalmente con esteroides. Esta correlación no se encuentra en los pacientes tratados con esteroides, lo que convierte a la terapia con prednisolona en un factor mediador relacionado de forma crucial con la reducción del daño radiológico. O dicho de otro modo, los pacientes con mal pronóstico, es decir, con positividad para RF y ACPA, tienen posibilidades de un mejor pronóstico con la adición de prednisolona. Esto sugiere a su vez que la terapia precoz con prednisolona actúa no sólo sobre la inflamación sino también sobre los mecanismos patogenéticos asociados a la autoinmunidad. Es posible que la reducción temprana e intensiva de la inflamación suprima una fuerte respuesta autoinmune [12].

En resumen, la presencia de marcadores de mal pronóstico parece ser significativa para el beneficio de la adición de esteroides. El estudio CareRA con pacientes sin los marcadores clásicos de un mal pronóstico no pudo demostrar la superioridad de la prednisona puente (30 mg reducidos a 5 mg/d, régimen COBRA-Slim) sobre el MTX solo en el criterio de valoración primario, la remisión tras 16 semanas [13]. Sin embargo, el control a largo plazo de la actividad de la enfermedad y la funcionalidad mejoraron.

Por lo tanto, aún no se ha dicho la última palabra sobre la terapia inicial óptima para la AR temprana, especialmente en lo que respecta a los efectos secundarios de los esteroides. Así lo demuestran las evaluaciones a largo plazo del estudio BARFOT [14]. En principio, actuar sobre la inflamación sistémica en la AR protege contra las complicaciones cardiovasculares. Esto se debe a que el grosor íntima-media de la arteria carótida aumenta rápidamente en individuos con factores de riesgo cardiovascular e inflamación sistémica. Sin embargo, el uso de esteroides a largo plazo aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares [15], los últimos datos al respecto se presentaron en la reunión del ACR de 2015 [16].

Fuente: Congreso EULAR, 8-11 de junio de 2016, Londres.

Literatura:

1. Horton DB, et al: Exposición a antibióticos y artritis idiopática juvenil: un estudio de casos y controles. Pediatría 2015 ago; 136(2): e333-343.
2. Kristensen K, Henriksen L: Cesárea y enfermedad asociada a la función inmunitaria. J Allergy Clin Immunol 2016 Feb; 137(2): 587-590.
3. Miller J, et al: Exposición de los hermanos y riesgo de artritis idiopática juvenil. Artritis Reumatol 2015 jul; 67(7): 1951-1958.
4. Haufe S, et al: Deterioro de la supresión de las células T CD4+CD25- del líquido sinovial de pacientes con artritis idiopática juvenil por las células Treg CD4+CD25+. Arthritis Rheum 2011 oct; 63(10): 3153-3162.
5. Petrelli A, van Wijk F: Células T CD8+ en la artritis autoinmune humana: los sospechosos inusuales. Nat Rev Rheumatol 2016 Jun 3. doi: 10.1038/nrrheum.2016.74 [Epub ahead of print].
6. Petrelli A, et al: La resistencia autosostenida a la supresión de las células T CD8+ en el lugar de la inflamación autoinmune puede revertirse mediante el bloqueo del factor de necrosis tumoral y del interferón-γ. Artritis Reumatol 2016 Ene; 68(1): 229-236.
7. Botta Gordon-Smith S, et al: Correlación de una baja expresión de CD73 en los linfocitos sinoviales con una menor generación de adenosina y una mayor gravedad de la enfermedad en la artritis idiopática juvenil. Arthritis Rheumatol 2015 feb; 67(2): 545-554.
8. Nielen MM, et al: Los autoanticuerpos específicos preceden a los síntomas de la artritis reumatoide: un estudio de mediciones seriadas en donantes de sangre. Arthritis Rheum 2004 feb; 50(2): 380-386.
9. Hørslev-Petersen K, et al: Clinical and radiographic outcome of a treat-to-target strategy using methotrexate and intra-articular glucocorticoids with or without adalimumab induction: a 2-year investigator-initiated, double-blinded, randomised, controlled trial (OPERA). Ann Rheum Dis 2015 Oct 21. DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208166. [Epub ahead of print].
10. Seegobin SD, et al: La artritis reumatoide ACPA-positiva y ACPA-negativa difieren en sus necesidades de DMARD combinados y corticosteroides: análisis secundario de un ensayo controlado aleatorizado. Arthritis Res Ther 2014 Ene 16; 16(1): R13.
11. Svensson B, et al: Dosis bajas de prednisolona además del fármaco antirreumático modificador de la enfermedad inicial en pacientes con artritis reumatoide activa temprana reduce la destrucción articular y aumenta la tasa de remisión: un ensayo aleatorizado de dos años. Arthritis Rheum 2005 Nov; 52(11): 3360-3370.
12. Hafström I, et al: El factor reumatoide y los anti-CCP no predicen el daño articular progresivo en pacientes con artritis reumatoide temprana tratados con prednisolona: un estudio aleatorizado. BMJ Open 2014 jul 30; 4(7): e005246.
13. Verschueren P, et al: Los pacientes que carecen de marcadores clásicos de mal pronóstico también podrían beneficiarse de un régimen puente de glucocorticoides escalonado en la artritis reumatoide temprana: resultados de la semana 16 del ensayo multicéntrico aleatorizado CareRA. Arthritis Res Ther 2015; 17(1): 97.
14. Ajeganova S, et al: Tratamiento con dosis bajas de prednisolona de la artritis reumatoide temprana y resultados cardiovasculares tardíos y supervivencia: seguimiento a 10 años de un ensayo aleatorizado de 2 años. BMJ Open 2014 abr 7; 4(4): e004259.
15. del Rincón I, et al: La inflamación sistémica y los factores de riesgo cardiovascular predicen una rápida progresión de la aterosclerosis en la artritis reumatoide. Ann Rheum Dis 2015 Jun; 74(6): 1118-1123.
16. de Hair M, et al: Efectos adversos a largo plazo tras el tratamiento diario concomitante con 10 mg de prednisona en el ensayo de 2 años Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis Trial-II. Reunión ACR 2015; Resumen 619.

PRÁCTICA GP 2016; 11(8): 40-42