Las dermatosis autoinmunes bullosas son el resultado de una respuesta inmunitaria impulsada por autoanticuerpos contra proteínas estructurales de la piel. Las heridas crónicas en el contexto de la epidermólisis bullosa distrófica hereditaria recesiva (RDEB) son muy susceptibles de transformación maligna en carcinomas de células escamosas de la piel potencialmente mortales. Los investigadores están combinando técnicas de elaboración de perfiles moleculares y celulares con pruebas funcionales para identificar marcadores que algún día puedan utilizarse para el diagnóstico y la terapia.
La epidermólisis bullosa hereditaria (EB) es un grupo de enfermedades caracterizadas por la fragilidad patológica de la piel y las mucosas, acompañada de ampollas y erosión. Hasta la fecha, se sabe que más de mil mutaciones en 20 genes diferentes están asociadas a la EB [1]. Se trata principalmente de genes que codifican proteínas estructurales de la epidermis o de la unión dermoepidérmica. En función de la profundidad del nivel de formación de burbujas morfológicas, se distinguen principalmente los 4 tipos de EB siguientes [2]:
- EB simplex (EBS suprabasal y basal)
- EB de unión (JEB)
- EB distrófica (DEB)
- Síndrome de Kindler
Se cree que la DEB está causada por una mutación en COL7A1. Este último codifica un componente importante de las fibrillas de anclaje, el colágeno VII [1]. Según su modo de herencia, la DEB se divide en dominante (DDEB) y recesiva (RDEB). La RDEB se caracteriza por fragilidad epidérmica, ampollas inducidas por traumatismos y heridas de larga duración y difícil cicatrización. En las formas generalizadas y graves de RDEB, los carcinomas de células escamosas (CCE) se producen con una frecuencia desproporcionada debido al traumatismo tisular inflamatorio crónico recurrente y a la regeneración/hiperproliferación reactiva permanente.
La RDEB se asocia a la manifestación precoz del CCE
El riesgo de acortar la esperanza de vida debido a metástasis relacionadas con el CCE es superior al 87% en pacientes con RDEB, explicó la Prof. Dra. Iris Gratz, de Biociencias y Biología Médica de la Universidad Paris Lodron de Salzburgo (A) [2]. El riesgo aumenta de forma correlacionada con la edad y en función de la evolución de la enfermedad, pero ya es mucho mayor en los menores de 40 años que en la población general (recuadro). La fibrosis que se desarrolla rápidamente en la piel con RDEB contribuye tanto a las heridas crónicas como al carcinoma de células escamosas, la causa más común de muerte en este grupo de pacientes [3]. Al igual que en otras enfermedades fibróticas, ciertas vías de señalización molecular están alteradas en la RDEB [3]. Los investigadores dirigidos por el Prof. Gratz están investigando el papel de las células T cutáneas mediante cultivos cutáneos tridimensionales organotípicos, modelos de ratón para la inflamación cutánea mediada por células T y modelos de ratón para xenoinjertos. El objetivo inicial es descubrir los factores desconocidos e infravalorados que contribuyen a la cronicidad de las heridas, la transformación maligna y la progresión tumoral, con la esperanza de utilizar estos conocimientos más adelante para el diagnóstico y la terapia. Recientemente, los investigadores han descubierto el comportamiento de recirculación de las células T de memoria residentes en la piel humana [4], han analizado funcional y transcripcionalmente las células T CD4+ humanas circulantes in vivo [5] y han desarrollado un novedoso modelo de ratón piel-humanizado para estudiar la migración de las células T y la activación de la TRM de la piel humana in vivo [6].
| Espinaliomas asociados a RDEB: aumento del riesgo relacionado con la edad El carcinoma de células escamosas (CCE) asociado a la RDEB es más agresivo y se caracteriza por una mayor morbilidad y mortalidad que el CCE de la población general. Los SCC son la principal causa de muerte en pacientes con RDEB generalizada grave. El riesgo acumulado de que estos pacientes desarrollen al menos un espinalioma es ya del 67,8% a la edad de 35 años. A los 55 años, el riesgo aumenta hasta el 90,1% (Registro Nacional de EB, EE.UU.). Normalmente, los CCE se desarrollan en zonas de heridas crónicas y cicatrices, sobre todo en las extremidades. |
Células TRM cutáneas y circulantes en el punto de mira
En resumen, puede afirmarse en este momento que la RDEB es una entidad patológica inflamatoria que se asocia a un riesgo masivamente mayor de carcinoma de células escamosas (CCE) [1]. Los estudios empíricos han demostrado que las células T cutáneas producen mayores cantidades de interleucina (IL)17 e IL22. También se descubrió que las células T con memoria residentes en el tejido cutáneo ( células TRM) pueden abandonar la piel y circular por el torrente sanguíneo [1]. Y se observó que el CCE se asociaba a una fracción significativamente mayor de TRM circulantes productores de IL17A, mientras que no ocurría lo mismo con otras citocinas como la IL13, el GM-CSF o el IFN-gamma. Además, se observó que los fibroblastos asociados al tumor tienen un transcriptoma regulado por Th17. Basándose en estos hallazgos, actualmente se asume que las IL17 e IL22 derivadas de células T pueden impulsar el crecimiento tumoral tanto directa como indirectamente a través de los fibroblastos (por ejemplo, desencadenando procesos proinflamatorios) [1]. Actualmente se están llevando a cabo varios estudios para determinar si estas vías pueden bloquearse utilizando modelos de piel en 3D, cultivos de CCE y modelos de xenoinjerto de CCE. Entre otras cosas, un análisis unicelular del tejido RDEB reveló una mayor expresión de IL17A en el tejido RDEB afectado por CCE en comparación con las muestras de piel RDEB sin tumores [1].
Congreso: Reunión anual de la ADF
Literatura:
- Schweiger-Briel A, et al: Epidermólisis bullosa – Visión general y red suiza. Pediatrica 2018; 29(3): 36-34.
- “Inflamación cutánea y cáncer – ¿Podemos aprender de las enfermedades genéticas raras?”, Dra. Iris Gratz, Reunión anual de la ADF, Innsbruck, 24.02.2023.
- Tartaglia G, et al: Alteración de la cicatrización de heridas, fibrosis y cáncer: El paradigma de la epidermólisis bullosa distrófica recesiva. Int J Mol Sci 2021; 22(10): 5104.
- Klicznik MM, et al: Las células T de memoria residentes cutáneas CD4+CD103+ humanas se encuentran en la circulación de individuos sanos. Sci Immunol 2019; 4(37).
- Höllbacher B, et al.: Transcriptomic Profiling of Human Effector and Regulatory T Cell Subsets Identifies Predictive Population Signatures. Immunohorizons 2020; 4(10): 585-596.
- Klicznik MM, et al: Un nuevo modelo de ratón humanizado para estudiar la función de las células T de memoria cutáneas humanas in vivo en la piel humana. Sci Rep 2020; 10(1): 11164.
- Condorelli AG, et al: Carcinoma de células escamosas asociado a epidermólisis bullosa: de la patogénesis a las perspectivas terapéuticas. Int J Mol Sci 2019; 20(22): 5707. www.mdpi.com/1422-0067/20/22/5707,(última consulta: 23 de mayo de 2023).
- Montaudié H, et al: Epidermólisis bullosa hereditaria y carcinoma de células escamosas: Una revisión sistemática de 117 casos. Orphanet. J Rare Dis 2016; 11: 11.
- Fine JD, et al: Epidermólisis bullosa y el riesgo de cánceres potencialmente mortales: La experiencia del Registro Nacional de EB, 1986-2006. JAAD 2009; 60: 203-211.
