¿Cuándo un trasplante de hígado es una opción de tratamiento sensata?

Si los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) cumplen ciertos criterios en cuanto a tamaño del tumor, número de tumores y metástasis, el trasplante de hígado puede ser una opción terapéutica sensata. Los órganos disponibles se asignan en función de la gravedad de la enfermedad hepática. Para los pacientes en lista de espera para un trasplante, pueden realizarse terapias locales puente para el control del tumor: quimioembolización transarterial (TACE), ablación por radiofrecuencia (ARF) e inyección percutánea de etanol (IPE).

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la tercera causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo y la sexta en Suiza [1]. La incidencia está aumentando a lo largo de muchos años. Las principales causas son las infecciones por los virus de la hepatitis B y C (VHB, VHC) y, más recientemente, el aumento epidemiológico de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Sin tratamiento, el CHC tiene un pronóstico desfavorable con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10%.

La mayoría de los pacientes desarrollan un CHC en el contexto de una cirrosis hepática, lo que dificulta mucho las estrategias de tratamiento óptimas. En la última década se han producido avances significativos en los conocimientos biomédicos sobre la enfermedad y su tratamiento. Las opciones de tratamiento se basan principalmente en intervenciones quirúrgicas (resección, trasplante de hígado) y no quirúrgicas (quimioembolización intervencionista-radiológica, ablación loco-regional, quimioterapia). En el caso de la enfermedad de CHC localizada y no multifocal, la extirpación quirúrgica del tumor y el trasplante de hígado son el patrón oro [2,3].

Selección de pacientes en función del tamaño del tumor y el pronóstico

El trasplante de hígado parece ser la terapia ideal para el CHC, ya que la extirpación completa del hígado infestado por el tumor corresponde formalmente a una extirpación oncológica del tumor con márgenes de resección negativos. Sin embargo, en el contexto de una escasez de órganos de donantes, el trasplante de hígado sólo se considera para pacientes cuya probabilidad de supervivencia es comparable a la de un receptor de órganos sin CHC.

Originalmente, el grupo de Bismuth informó de la extensión de la afectación tumoral como marcador sustitutivo de la biología tumoral: los pacientes con tumores pequeños, uni o binodulares <3 cm tenían una mejor supervivencia en caso de trasplante en comparación con la resección tumoral (83% frente a 18%) [4]. Los pacientes con CHC difuso con más de dos nódulos >3 cm o trombo de la vena porta presentaban una tasa de recurrencia más elevada con una reducción consecutiva de la supervivencia. Mazzaferro et al. estudió a pacientes con cirrosis y CHC no resecable que fueron tratados mediante trasplante [5]. Los autores establecieron criterios específicos – la base de los llamados criterios de Milán – definidos como un tumor único <5 cm o ≤3 tumores cada uno <3 cm de diámetro (Fig. 1) . Los pacientes que cumplían los criterios de Milán mostraron una mejora significativa de la supervivencia libre de recidivas y global tras el trasplante.

Numerosos estudios han informado de excelentes datos de supervivencia en pacientes con CHC trasplantados según estos criterios. Esto llevó a algunos expertos a considerar los criterios demasiado restrictivos. De hecho, un grupo de investigación de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) demostró que los pacientes que no cumplen los criterios de Milán también se benefician significativamente del trasplante. Los criterios más amplios de la UCSF se definen como un tumor único ≤6,5 cm o ≤3 tumores cada uno ≤4,5 cm y suma de diámetros tumorales totales ≤8 cm (Fig. 1) [6].

Los pacientes trasplantados según los criterios de Milán o de la UCSF presentan datos de supervivencia similares (80% frente a 75% de supervivencia a 5 años). Sin embargo, el trasplante fuera de los criterios de la UCSF se asocia a una tasa de supervivencia a 5 años muy inferior al 50% (Fig. 2) [7]. Independientemente del tamaño y el número del tumor, la evidencia de invasión tumoral macrovascular supone una contraindicación para el trasplante de hígado.

Asignación de órganos según la gravedad de la enfermedad hepática

Los hígados de los donantes se asignan en función de la gravedad de la enfermedad hepática del posible receptor; la gravedad se evalúa mediante un sistema de puntuación según la puntuación del Modelo para la Enfermedad Hepática Terminal (MELD) [8]. La puntuación MELD es adecuada para evaluar la probabilidad de supervivencia de los pacientes en lista de espera. Tiene en cuenta la función hepática y renal y se calcula a partir de los valores de laboratorio bilirrubina total, Quick y creatinina con valores de 6 – 40.

Cuanto mayor sea la puntuación MELD, que puede oscilar entre 6 y 40, mayor será la prioridad del paciente en la lista de espera para una oferta de órganos. Sin embargo, como los pacientes con CHC pueden tener una cirrosis compensada, la puntuación MELD puede subestimar el verdadero riesgo de muerte, razón por la que se han establecido los criterios de exención MELD para el CHC. Los pacientes con CHC en Suiza reciben 14 puntos MELD en el listado inicial y 1,5 puntos más al mes en la lista de espera. Un paciente con CHC y función hepática compensada que lleva seis meses en lista de espera tiene, por tanto, una puntuación MELD de 23 (14 + 9).

Criterios de inclusión en la lista para el trasplante de hígado

Los pacientes con CHC son evaluados cuidadosamente antes de un posible trasplante de hígado. Esto implica una evaluación radiológica del tamaño y el número del tumor. Deben excluirse las metástasis extrahepáticas y la invasión vascular. La evidencia histológica de CHC no es obligatoria: los criterios aceptados de CHC sin evidencia histológica son el realce arterial seguido de lavado venoso portal en tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) si el foco es >1 cm, o la evidencia de tumores en la angiografía. Para que se considere el trasplante en todos los pacientes con CHC, es necesario evaluarlos como no renovables. Reevaluación cada tres meses mediante IRM o TC para excluir la progresión de la enfermedad más allá de los criterios establecidos.

Terapias puente para pacientes en lista de espera

Los pacientes con CHC en lista de trasplante de hígado son reevaluados periódicamente. En caso de progresión hepática de la enfermedad tumoral fuera de los criterios de inclusión en la lista -determinada por la imagen y la α-fetoproteína (AFP)-, en muchos casos se produce una inclusión pasiva y se intenta reducir la estadificación. Si se produce una progresión a pesar de las terapias loco-regionales, debe producirse la “exclusión” de la lista de espera de trasplantes. Los pacientes con CHC pueden tener una puntuación MELD relativamente baja y permanecer más tiempo en la lista de espera, lo que puede hacer que el cáncer progrese y, por tanto, que el pronóstico tras el trasplante de hígado sea menos favorable o incluso la exclusión de la lista.

Los centros de trasplantes con largas listas de espera realizan terapias puente locales para el control tumoral de estos pacientes, consistentes en la quimioembolización transarterial (TACE), la ablación por radiofrecuencia (ARF) y la inyección percutánea de etanol (IPE).

La TACE es una embolización selectiva de la afluencia arterial del hepatoma mediante agentes quimioterapéuticos (principalmente cisplatino o doxorrubicina), lo que provoca un daño tumoral isquémico, combinado con una quimioterapia local con escasos efectos secundarios sistémicos. Con este método intervencionista se puede conseguir una reducción del tamaño del tumor desde el 50% hasta la necrosis tumoral completa. La TACE también reduce la tasa de abandono de la lista de espera, así como la tasa de recidiva tumoral tras el trasplante de hígado y conduce a la reducción de estadio.
En la ARF, se coloca una sonda de ARF por vía percutánea en el tumor con apoyo de imágenes, y se destruye el tumor mediante energía eléctrica alterna de alta frecuencia. Los resultados son satisfactorios: se han publicado informes sobre una tasa de abandono del cero por ciento y una supervivencia a los tres años de hasta el 83%.
La IPE ha sido la menos investigada como terapia puente. Al utilizar una aguja fina, la IPE es teóricamente menos invasiva y, por tanto, menos arriesgada para la siembra de tumores. Con un espectro de efectos secundarios favorable de la IPE, pueden lograrse resultados satisfactorios con hasta un 80% de necrosis tumoral. Sin embargo, dado que se requieren varios tratamientos, la mayor parte de la IPE ha sido sustituida por la ARF.

En caso de que el tamaño y el número del tumor sean dudosos tras la terapia puente, se incluye a la paciente en la lista de inactivos para obtener la biología del tumor mediante IRM, TC y AFP. Si no se observa progresión tumoral tras un periodo de espera inactivo de tres meses en la lista, el paciente pasa a la lista activa.

Resección tumoral frente a trasplante hepático

El trasplante de hígado es claramente superior a la resección en términos de supervivencia libre de recaída a 5 años y es sin duda la mejor opción terapéutica en pacientes cirróticos con CHC pequeño. Debido a la escasez de órganos de donantes, así como al estado a menudo avanzado de la enfermedad, fuera de los criterios, el trasplante sólo puede ofrecerse en una población selectiva de CHC. Por lo tanto, la resección sigue siendo el tratamiento de elección para los pacientes cirróticos con función hepática compensada (estadio A de Child-Pugh) sin hipertensión portal [9].

La terapia combinada de resección hepática y trasplante puede considerarse en tres escenarios clínicos diferentes:

Terapia primaria con trasplante de rescate para la recidiva tumoral (Fig. 3)
Procedimiento de diagnóstico para la evaluación histopatológica del tumor en lo que respecta a la invasión vascular así como a los satélites tumorales con la consecuente selección adecuada de los candidatos al trasplante.
Terapia puente antes del trasplante para asegurar el control tumoral dentro de los criterios de Milán o de la UCSF [10].

Los pacientes con CHC con función hepática no compensada (Child-Pugh B o C) y/o hipertensión portal deben tratarse principalmente con un trasplante de hígado si la enfermedad tumoral se encuentra dentro de los respectivos criterios de trasplante aceptados (Fig. 3).

Trasplante hepático en vida

Otra forma de contrarrestar la escasez de órganos de donantes es la posibilidad de la donación de hígado en vida (hemihígado derecho o izquierdo) de un donante sano, que conlleva una supervivencia equivalente en comparación con la donación cadavérica. Sin embargo, no deja de ser preocupante la elevada morbilidad del donante, a veces comunicada, que se sitúa en torno al 40%.

Las directrices internacionales recomiendan el trasplante de hígado de vivo en pacientes con CHC en los que la supervivencia esperada a 5 años es idéntica al trasplante de donación cadavérica. Los criterios de Milán se utilizan como guía para la selección de pacientes. Los trasplantes de hígado de vivo sólo deben realizarse en centros altamente especializados con gran experiencia y pericia en cirugía hepática y trasplante de hígado. Si se realiza una donación en vida fuera de los criterios, no debe volver a trasplantarse mediante donación cadavérica en caso de fallo del injerto (Tab. 1) [3].

Recomendaciones internacionales para el trasplante de hígado en caso de CHC

En diciembre de 2010 se celebró en Zúrich una conferencia de consenso con expertos internacionales. El objetivo era elaborar la práctica actual del trasplante hepático para el CHC y desarrollar directrices aceptadas internacionalmente. Se formularon un total de 37 declaraciones y recomendaciones. Éstas se refieren a las áreas de evaluación de los candidatos a un trasplante de hígado, los criterios para incluir en la lista a pacientes cirróticos y no cirróticos, el papel de la reducción del estadio tumoral, el tratamiento de los pacientes en lista de espera, el valor de la donación de hígado en vida y el tratamiento postrasplante. Las 17 recomendaciones más importantes (“afirmaciones fuertes”) se resumen en la Tabla 1 [3].

Mensajes para llevarse a casa

El trasplante de hígado mediante donación cadavérica o en vida es una posible opción de tratamiento para los pacientes con CHC y hepatopatía terminal.
Se definieron criterios específicos (Milán, UCSF) para la selección de pacientes, basados en el tamaño y el número de tumores. La evidencia de invasión tumoral macrovascular es una contraindicación para el trasplante de hígado.
La disfunción hepática se determina mediante el Modelo para la Enfermedad Hepática Terminal (MELD); sin embargo, el valor MELD en pacientes con CHC puede ser el mismo que en individuos sanos, razón por la cual se han establecido criterios de exención MELD para el CHC.
Los pacientes en lista de espera para un trasplante se benefician de terapias puente consistentes en la quimioembolización transarterial (TACE), la ablación por radiofrecuencia (ARF) y la inyección percutánea de etanol (IPE).

Literatura:

Parkin DM, et al: Estadísticas mundiales sobre el cáncer 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2): 74-108.
Dutkowski P, et al: Retos del trasplante hepático y estrategias para mejorar los resultados. Gastroenterología 2015 feb; 148(2): 307-323.
Clavien PA, et al: Recomendaciones para el trasplante de hígado por carcinoma hepatocelular: informe de una conferencia internacional de consenso. Lancet Oncol 2012; 13(1): e11-22.
Bismuth H, et al: Resección hepática frente a trasplante para el carcinoma hepatocelular en pacientes cirróticos. Ann Surg 1993; 218(2): 145-151.
Mazzaferro V, et al: Trasplante hepático para el tratamiento de pequeños carcinomas hepatocelulares en pacientes con cirrosis. N Engl J Med 1996; 334(11): 693-699.
Yao FY, et al: Trasplante hepático para el carcinoma hepatocelular: la ampliación de los límites del tamaño tumoral no repercute negativamente en la supervivencia. Hepatología 2001; 33(6): 1394-1403.
Duffy JP, et al: Deben ampliarse los criterios de trasplante hepático para el carcinoma hepatocelular: una experiencia de 22 años con 467 pacientes en la UCLA. Ann Surg 2007; 246(3): 502-509; discusión 509-511.
Malinchoc M, et al: Un modelo para predecir la mala supervivencia en pacientes sometidos a derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares. Hepatología 2000; 31(4): 864-871.
Clavien PA, et al: Estrategias para una cirugía hepática y un trasplante hepático parcial más seguros. N Engl J Med 2007; 356(15): 1545-1559.
Chua TC, et al: Resección hepática para el carcinoma hepatocelular trasplantable en pacientes que cumplen los criterios de Milán y la UCSF. Am J Clin Oncol 2012; 35(2): 141-145.
Agopian V, Petrowsky H: Trasplante hepático para tumores malignos. En: Fong Y, Poon R, Tang ZY, Dupuy D, Berlin JD (eds): Cáncer hepatobiliar. People’s Medical Publishing House-USA, Ltd, 2014, 293-316.