Las directrices terapéuticas actuales para la diabetes mellitus tipo 2 prevén el uso de insulina como terapia inicial, así como una opción terapéutica posterior en monoterapia o en combinación con otros fármacos antidiabéticos [1]. Este artículo se centra en las diferentes formas de utilizar la insulinoterapia en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. En particular, se discuten las posibles combinaciones de insulina con otros fármacos antidiabéticos.
Después de que Banting y Best consiguieran aislar la insulina del páncreas del ganado vacuno en 1921, en julio de 1922 se administró insulina a los primeros niños con diabetes mellitus de tipo 1 en Canadá. Hasta ahora, todos los niños con diabetes de tipo 1 han muerto en un plazo relativamente corto. Ted Ryder fue una de las primeras personas en ser tratadas con insulina en julio de 1922 – tenía cinco años entonces y murió a los 76 años sin complicaciones relevantes de la diabetes. Hoy en día, gracias a las posibilidades de la terapia moderna con insulina, los niños con diabetes de tipo 1 tienen incluso una esperanza de vida prácticamente normal si la diabetes está bien controlada. La insulina también ha sido indispensable en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 durante muchas décadas. La insulina suele utilizarse en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 cuando otros fármacos antidiabéticos ya no pueden lograr un control metabólico satisfactorio. Debido al continuo deterioro de la función de las células β en el curso de la enfermedad, una proporción considerable de pacientes con diabetes de tipo 2 deben ajustarse al tratamiento con insulina a largo plazo.
Insulina como terapia inicial para la diabetes tipo 2 recién diagnosticada
La terapia intensificada con insulina (por ejemplo, la terapia básica en bolos) es una opción terapéutica muy eficaz para la diabetes recién diagnosticada y el estado metabólico descarrilado. Diversos estudios han demostrado que los pacientes con una HbA1c >10% pueden alcanzar niveles normales de glucosa en sangre en poco tiempo con una terapia intensificada de insulina temporal y permanecer en remisión durante más tiempo [2]. Por este motivo, se recomienda encarecidamente la terapia intensificada con insulina como opción terapéutica primaria para los pacientes con HbA1c >10% y/o sintomáticos; por razones prácticas, suele ser necesaria la hospitalización para ello. La terapia inicial intensificada con insulina conduce muy rápidamente a un buen control metabólico y puede interrumpirse de nuevo en el curso. Una proporción notablemente alta de pacientes que son tratados inicialmente con una terapia intensificada de insulina no necesitan fármacos antidiabéticos ni siquiera un año después, porque la función de las células β pudo recuperarse gracias a la terapia inicial de insulina. Otra ventaja de la insulinoterapia inicial es que los pacientes llegan a conocer la insulina como un medicamento eficaz y no temen la insulinoterapia más adelante, en caso de que ésta vuelva a ser necesaria en el curso posterior de la enfermedad.
Insulina en combinación con otros fármacos antidiabéticos
Terapia precoz con insulina (insulina basal en combinación con metformina): En las directrices nacionales, la metformina se contempla como el principal agente antidiabético en la terapia de la diabetes de tipo 2 y es indiscutible como el agente antidiabético de primera elección al menos en pacientes con sobrepeso, siempre que no existan contraindicaciones [1]. Según las directrices, ya es posible utilizar la insulina como segundo fármaco antidiabético después de la metformina. En la práctica clínica diaria, este uso precoz de la insulina se limita a situaciones seleccionadas. Las razones por las que la insulina se utiliza raramente en la práctica como segundo antidiabético tras la metformina se explican probablemente por los posibles efectos secundarios de la insulina (aumento de peso e hipoglucemia) y las reservas de los pacientes ante una inyección. Los buenos candidatos para el uso precoz de insulina son los pacientes de peso normal con diabetes de tipo 2 y los pacientes con un valor en ayunas muy elevado.
Los pacientes de peso normal o con un ligero sobrepeso con diabetes tipo 2 suelen tener una secreción de insulina más deficiente que los pacientes con sobrepeso grave en los que predomina la resistencia a la insulina. Debido a una menor secreción de insulina, los pacientes de peso normal con diabetes tipo 2 necesitan estadísticamente ser tratados con insulina antes que los pacientes con sobrepeso [3]. Es probable que algunos de estos pacientes sean diabéticos de tipo 1 que deberían ser tratados con insulina de todos modos. Por estas razones, el uso precoz de insulina en pacientes de peso normal con diabetes tipo 2 es una opción de tratamiento racional.
Otra razón para utilizar la insulina precozmente en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 son los altos niveles de glucosa en sangre en ayunas. Para el control de la glucemia en ayunas, la inyección de un preparado de insulina de acción prolongada al acostarse o por la noche sigue siendo la opción terapéutica más eficaz. En el estudio Origin, se demostró que la glucemia en ayunas podía mantenerse durante varios años <5,3 mmol/l con el uso precoz de insulina con una única inyección de insulina glargina (Lantus®) [4]. El estudio Origin también demostró que el tratamiento precoz con insulina es seguro: los episodios cardiovasculares y el cáncer no fueron más frecuentes en los pacientes tratados con insulina glargina (Lantus®) que en el grupo de control. La incidencia de hipoglucemia grave también fue baja: sólo el 1% de los pacientes sufrieron hipoglucemia grave por cada 100 pacientes-año, a pesar de un control muy bueno de la glucemia (HbA1c media del 6,2%).
Insulina basal en combinación con varios fárm acos antidiabéticos en el curso posterior de la enfermedad: Normalmente, la insulina sólo se utiliza en la diabetes de tipo 2 cuando no se alcanza el objetivo individual de HbA1c a pesar de la terapia con dos o tres fármacos antidiabéticos diferentes. El inicio típico del tratamiento con insulina es una única inyección de un preparado de insulina de acción prolongada por la noche o al acostarse, en combinación con los fármacos antidiabéticos existentes [1]. A continuación, hablaremos de qué fármacos antidiabéticos pueden combinarse con la insulina o qué fármacos antidiabéticos deben suspenderse cuando se inicie la terapia con insulina.
- Metformina: El tratamiento con metformina suele continuarse cuando se inicia la terapia con preparados de insulina de acción prolongada (insulina basal), a menos que la metformina esté contraindicada (¡función renal!).
- Sulfonilureas (gliclazida) y glinidas (repaglinida y nateglinida): Dentro de las sulfonilureas, la gliclazida es la sustancia con menor potencial de hipoglucemia. Por este motivo, sólo debe utilizarse esta sustancia en combinación con insulina del grupo de las sulfonilureas. La combinación de gliclazida o las glinidas (repaglinida o nateglinida) con preparados de insulina de acción prolongada por la noche o “a la hora de acostarse” tiene sentido fisiopatológico; por lo tanto, estos preparados también pueden continuarse con preparados de insulina de acción prolongada por la noche cuando se inicie el tratamiento con insulina. Si los preparados de insulina de acción prolongada no se administran por la noche, sino por la mañana o al mediodía, las sulfonilureas y las glinidas deben suspenderse a modo de prueba para prevenir la hipoglucemia.
- Glitazona (pioglitazona): La pioglitazona es un fármaco que aumenta la sensibilidad a la insulina. La retención de líquidos y el aumento de peso son a veces posibles efectos secundarios de la terapia con pioglitazona. Estos efectos secundarios se producen con mayor frecuencia en la terapia combinada con insulina, por lo que siempre debe intentarse interrumpir la pioglitazona cuando se inicia la terapia con insulina.
- Inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina): La combinación de un inhibidor de la DPP-4 con preparados de insulina de acción prolongada por la noche o durante el reposo en cama es una terapia fisiopatológicamente sensata. Por lo tanto, los inhibidores de la DPP-4 pueden continuarse con el preparado de insulina de acción prolongada cuando éste se inicie. Todos los inhibidores de la DPP-4 están aprobados para su uso en combinación con insulina, pero existen (todavía) diferencias en el reembolso por parte de las compañías de seguros médicos.
- Análogos del GLP-1 (exenatida, exenatida LAR, liraglutida): En principio, la combinación de análogos del GLP-1 de acción prolongada aplicados por vía subcutánea (liraglutida y exenatida LAR) con preparados de insulina de acción prolongada tiene sentido desde el punto de vista fisiopatológico (por el momento, sólo la liraglutida está aprobada en combinación con insulina basal). La combinación de análogos del GLP-1 de acción corta (exenatida) con preparados de insulina de acción prolongada está permitida por el régimen de seguro de enfermedad y tiene sentido farmacológico, pero se utiliza raramente en Suiza, en parte debido a la mala tolerabilidad de la exenatida.
En el futuro, incluso será posible aplicar preparados de insulina de acción prolongada y análogos del GLP-1 simultáneamente en la misma pluma.
- Inhibidores SGLT-2 (canagliflozina): Los inhibidores de SGLT-2 pueden combinarse con cualquier forma de terapia insulínica. Al iniciar la terapia con preparados de insulina de acción prolongada por la noche o cuando se requiera reposo en cama, puede continuarse la terapia con el inhibidor de SGLT-2.
Intensificación de la terapia con insulina (terapia básica en bolo o insulina mixta): Si el control metabólico es insuficiente a pesar de los antidiabéticos orales en combinación con preparados de insulina de acción prolongada por la noche, debe intensificarse la terapia con insulina. En este caso, se produce un cambio a una terapia de bolo básico o a una terapia con insulina mixta. La siguiente sección analiza qué fármacos antidiabéticos pueden combinarse con estas formas de terapia insulínica. En principio, la interrupción de todos los demás fármacos antidiabéticos está siempre justificada durante la terapia intensificada con insulina o la terapia con insulina mixta. La combinación de una terapia intensificada de insulina o de insulina mixta con otros fármacos antidiabéticos debe tener un efecto favorable sobre el control metabólico, la necesidad de insulina, el peso o la frecuencia de las hipoglucemias – un efecto favorable de la combinación sólo puede demostrarse con un ensayo de interrupción.
- Metformina: La metformina suele continuarse incluso con una terapia intensificada de insulina o un tratamiento con insulina mixta. El principal argumento para continuar la terapia con metformina en estos casos es la reducción de las necesidades de insulina en pacientes con dosis elevadas de insulina. Si la continuación del tratamiento con metformina tiene un efecto beneficioso sobre el control metabólico o las necesidades de insulina puede comprobarse con un ensayo de interrupción.
- Sulfonilureas (gliclazida) y glinidas (repaglinida y nateglinida): Las sulfonilureas y las glinidas deben suspenderse siempre que se trate a un paciente con una terapia intensificada de insulina o una insulina mixta para evitar la hipoglucemia.
- Glitazona (pioglitazona): En principio, la combinación de pioglitazona con insulina debe utilizarse con mucha precaución. En pacientes con una resistencia pronunciada a la insulina (necesidad de insulina >1E/kgKG), es necesario en casos excepcionales reintroducir la pioglitazona secundaria en combinación con la terapia de insulina. Sin embargo, si la combinación no conduce a una mejora significativa del control metabólico, debe suspenderse la pioglitazona.
- Inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina): La combinación de inhibidores de la DPP-4 con una terapia intensificada de insulina o con insulina mixta no es fundamentalmente errónea, pero los datos actuales muestran que la relación coste-beneficio es más bien desfavorable. El beneficio de combinar un inhibidor de la DPP-4 con una terapia de bolo basal o una terapia mixta de insulina es pequeño; en la mayoría de los casos, el inhibidor de la DPP-4 puede interrumpirse con estas formas de terapia de insulina. Si, en situaciones excepcionales, se va a llevar a cabo una terapia combinada, merece la pena aclarar la elegibilidad para el seguro médico.
- Análogos del GLP-1 (exenatida, exenatida LAR, liraglutida): La combinación de análogos del GLP-1 con insulina mixta o con una terapia básica en bolo aún no es obligatoria en Suiza, pero probablemente será una posible terapia combinada en el futuro.
- Inhibidores SGLT-2 (canagliflozina): Los inhibidores de SGLT-2 pueden combinarse con cualquier forma de terapia insulínica. Un efecto favorable sobre el control metabólico o un efecto favorable sobre el peso y las necesidades de insulina son argumentos que pueden respaldar la combinación de la terapia insulínica con un inhibidor de SGLT-2.
Prof. Dr. Peter Wiesli
Literatura:
- Inzucchi SE, et al: Gestión de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2: un enfoque centrado en el paciente: declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379.
- Weng J, et al: Efecto de la terapia intensiva con insulina sobre la función de las células beta y el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada: un ensayo multicéntrico aleatorizado de grupos paralelos. Lancet 2008; 371(9626): 1753-1760.
- Matthews DR, et al.: UKPDS 26: Fracaso de la sulfonilurea en pacientes diabéticos no insulinodependientes durante seis años. Grupo del estudio prospectivo de la diabetes en el Reino Unido (UKPDS). Diabet Med 1998; 15(4): 297-303.
- Gerstein HC, et al: Insulina basal y resultados cardiovasculares y de otro tipo en la disglucemia. N Engl J Med 2012; 367(4): 319-328.
CONCLUSIÓN PARA LA PRÁCTICA
- La insulina es segura, siempre eficaz, nunca está contraindicada y puede utilizarse en todas las fases de la diabetes de tipo 2; a más tardar cuando no se alcanzan los valores objetivo individuales con otros dos o tres fármacos antidiabéticos.
- En la diabetes de tipo 2 recién diagnosticada y con un estado metabólico descarrilado (HbA1c >10%), la terapia intensificada temporal con insulina (bolo básico) es muy eficaz y puede conducir a una remisión más duradera de la diabetes.
- Al iniciar la terapia con insulina basal por la noche, se continúa con los otros fármacos antidiabéticos existentes – la pioglitazona siempre se interrumpe en esta situación.
- El uso simultáneo de más de tres fármacos antidiabéticos diferentes (incluida la insulina) rara vez está justificado.
- En la terapia intensificada con insulina o la terapia con insulina mixta, la combinación con otros fármacos antidiabéticos debe tener un beneficio demostrable – el beneficio puede verificarse con un ensayo de interrupción de los fármacos antidiabéticos.
PRÁCTICA GP 2014; 9(7): 14-17
