En la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología (AAN), celebrada en Vancouver, se presentaron, entre otros, los resultados del estudio EXIST-3, que demostró la eficacia del everolimus para las convulsiones asociadas a la rara enfermedad hereditaria esclerosis tuberosa. Además, se debatieron los efectos neurológicos tardíos de una infección por ébola y la conexión entre una mala calidad del sueño y un menor volumen cerebral.
La esclerosis tuberosa, de herencia autosómica dominante y de aparición poco frecuente, puede asociarse, por un lado, a la formación de tumores no malignos en órganos como el cerebro, el riñón, el corazón, los pulmones y la piel y, por otro, a la epilepsia (en casi el 85% en algún momento de la evolución de la enfermedad), deficiencias cognitivas, problemas de comportamiento/psicológicos y autismo. La enfermedad se manifiesta de forma muy diferente y los síntomas también pueden tardar años en desarrollarse. A menudo, la esclerosis tuberosa se diagnostica por primera vez cuando aparecen convulsiones, lesiones cutáneas o trastornos del desarrollo, lo que suele ocurrir muy pronto, a veces en la infancia. En total, se estima que alrededor de un millón de personas están afectadas en todo el mundo. Las directrices de diagnóstico [1] recomiendan que los médicos familiarizados con este cuadro clínico se hagan cargo de los pacientes y los controlen a intervalos regulares y durante toda su vida para detectar el crecimiento del tumor y nuevos síntomas. El mayor problema neurológico (y también el más común) asociado a esta enfermedad son los ataques epilépticos. Sin embargo, más del 60% de los pacientes no logran un control adecuado de las crisis con los fármacos antiepilépticos disponibles [2].
EXIST-3: Un rayo de esperanza para las convulsiones resistentes a la terapia
Un ensayo de fase III denominado EXIST-3, presentado en el congreso, ha demostrado ahora por primera vez el prometedor potencial de la administración adicional de everolimus en pacientes con esclerosis tuberosa y crisis resistentes al tratamiento (es decir, que se producen a pesar de al menos dos fármacos antiepilépticos). No se especificó ningún tipo concreto de convulsión para la inclusión en el estudio. Muchos pacientes también habían probado otros enfoques, como una dieta cetogénica o la estimulación del nervio vago, pero sin éxito. En todos los brazos de comparación, los participantes recibieron de uno a tres fármacos antiepilépticos además de everolimus, que ya habían estado tomando a una dosis estable durante al menos cuatro semanas. Antes de la aleatorización se llevó a cabo una fase de evaluación/línea de base de dos meses. A continuación, se comparó el everolimus frente al placebo en tres brazos: Una vez titulado a una concentración baja (3-7 ng/mL), una vez a una concentración alta (9-15 ng/mL). Participaron un total de 366 pacientes con una mediana de edad de diez años.
Tanto en las concentraciones bajas como en las altas (los resultados se ofrecen siempre en este orden a continuación), el everolimus fue significativamente superior al placebo en términos de reducción porcentual de las crisis desde el inicio, es decir, en el criterio de valoración primario: 29,3/39%/39,6% frente a 14,9% (p=0,003 y p<0,001).
El 28%/40% frente al 15,1% lograron una respuesta (reducción ≥50% de la frecuencia de las crisis), también el criterio de valoración primario. Las diferencias fueron significativas en cada caso (p=0,008 y p<0,001).
Los acontecimientos adversos más frecuentes con everolimus (frente a placebo) incluyeron estomatitis (28,2/30%/30,8% frente a 3,4%), ulceración bucal (23,9/21%/21,5% frente a 3,4%). 4,2%), diarrea (17%/21,5% frente a 5,0%), aftas (4,3/14%/14,6% frente a 1,7%), fiebre (19,7/13%/13,8% frente a 5,0%) tos (11,1/10%/10,0% frente a 3,4%) y erupción cutánea (6,0/10%/10,0% frente a 2,5%). Se produjeron acontecimientos adversos graves en el 13,7/13%/13,8% frente al 2,5%.
Los resultados tuvieron una acogida muy positiva en el congreso. Por primera vez, existen datos fiables de un estudio clínico para pacientes con convulsiones resistentes a la terapia en relación con la esclerosis tuberosa y, por tanto, un atisbo válido de esperanza. Hasta ahora, siempre se han suprimido los ataques y no se han tratado los mecanismos subyacentes de la epilepsia. Con el everolimus, esto podría cambiar ahora, por lo que es potencialmente una terapia modificadora de la enfermedad. Quizá por ello se utilice en el futuro para otras formas de epilepsia que puedan estar asociadas a la vía mTOR.
En general, las tasas de abandono con everolimus fueron relativamente bajas en comparación con otros ensayos con fármacos antiepilépticos, según los autores (7/8 frente a 5 personas), lo que indica efectos secundarios controlables. También estaban dentro de lo esperado; después de todo, el fármaco no es nuevo, sino que se ha probado e investigado durante mucho tiempo (en otras indicaciones también para la esclerosis tuberosa). Se observó una relación dosis-respuesta: Si se toleran, las dosis más altas también son correspondientemente más eficaces. La ampliación no ciega del ensayo mostrará si los beneficios pueden mantenerse. En general, aún no está claro si el uso de por vida del fármaco es una opción. Ahora es necesario esperar y ver cómo evoluciona la terapia con el tiempo, señalaron los ponentes.
El everolimus es actualmente la única opción no quirúrgica indicada en determinados pacientes con esclerosis tuberosa y tumores no malignos de riñón y cerebro.
¿Cuál es el mecanismo de acción?
El everolimus es un inhibidor de la proteína mTOR, que regula numerosas funciones celulares. La esclerosis tuberosa, a su vez, se desencadena por mutaciones en los genes TSC1 o 2 y consecutivamente por la sobreactivación de la vía de señalización mTOR, que a su vez puede provocar crecimiento y proliferación celular, malformaciones corticales, alteración de las funciones de red, hiperexcitabilidad neuronal y alteración de la plasticidad sináptica. Se cree que la hiperactividad de la vía mTOR desempeña un papel en la epileptogénesis [3].
Efectos neurológicos tardíos del ébola
Un estudio más pequeño de EE.UU. se dedicó a un tema completamente diferente. No hace mucho que el ébola estaba en boca de todos. Mientras tanto, las cosas se han calmado en torno a la peligrosa enfermedad vírica y se considera que la epidemia en África Occidental está ampliamente contenida. En el congreso, un estudio sobre 87 supervivientes del ébola con una media de edad de 35 años procedentes de Liberia obtuvo una gran acogida, ya que trataba de las complicaciones neurológicas de esta infección, insuficientemente investigadas. Un equipo de neurólogos examinó y entrevistó a los afectados seis meses después de la enfermedad activa mediante una evaluación estandarizada de los trastornos neurológicos experimentados durante este tiempo.
Cuatro personas tuvieron que ser excluidas porque ya habían sufrido un traumatismo craneoencefálico con pérdida de conocimiento antes de la infección; lo mismo ocurrió con una persona con esquizofrenia. El 69,5% había sido tratado en una de las denominadas Unidades de Tratamiento del Ébola (UTE) durante al menos 14 días, y la mitad de los participantes eran mujeres. En cuanto a los síntomas neurológicos de nueva aparición durante o después del tratamiento, los pacientes recordaron con mayor frecuencia dolor de cabeza, bajo estado de ánimo, fatiga, mialgia y pérdida de memoria. Se encontraron manifestaciones graves en la mitad de los pacientes, incluyendo alucinaciones, meningitis y coma. El resto informó de manifestaciones moderadas. La fatiga, el dolor de cabeza, el bajo estado de ánimo, la pérdida de memoria y la mialgia también se mencionaron como los síntomas persistentes más comunes. En algunos casos, estos síntomas impidieron la vuelta al trabajo original. Dos pacientes tenían tendencias suicidas y uno presentaba alucinaciones. El examen neurológico clínico reveló, entre otras cosas, sacadas y anomalías del movimiento ocular (casi dos tercios de los sujetos), así como temblor, reflejos alterados y función sensorial (un tercio). Casi todos ellos presentaban deterioro neurológico según la escala de Rankin modificada. Los enfermos sólo habían desarrollado estos problemas con la infección y los investigadores se sorprendieron de que tantas de las complicaciones siguieran presentes después de la enfermedad real.
La enfermedad por el virus del Ébola parece estar asociada a alteraciones en las estructuras subcorticales, las vías cerebelosas y los nervios periféricos sensoriales, concluyeron los responsables del estudio. Tales anomalías se encontraron en casi todos los supervivientes. Los resultados deben entenderse como preliminares. Los contactos no infectados de los afectados también se incluirán ahora en el estudio como controles. Especialmente la inclusión de controles de África Occidental es de gran importancia, ya que existen muchas áreas de problemas sanitarios en esta zona y, por lo tanto, otras muchas posibles causas de trastornos neurológicos. Debe determinarse cuáles de estos resultados son realmente específicos del ébola. Una conexión es ciertamente concebible: el ébola desencadena una verdadera tormenta de citoquinas que pueden provocar una inflamación en el cerebro. Se sabe que el virus del Ébola también está presente en el sistema nervioso central.
Por supuesto, la afirmación está limitada por el hecho de que los afectados sólo habían sido examinados en un momento determinado. Por tanto, no está claro si los síntomas se resuelven o persisten. También quedan muchos puntos abiertos en relación con los factores de riesgo: Es, por ejemplo, el tratamiento lo más precoz posible o la gravedad de la enfermedad resp. ¿es importante la carga viral? Todas estas preguntas van a ser respondidas ahora por el llamado estudio Prevail III, que pretende hacer un seguimiento total de unas 7500 personas durante cinco años (1500 supervivientes y 6000 controles). Los resultados presentados forman parte de este proyecto más amplio.
Sueño y masa cerebral: ¿existe una conexión?
En una gran cohorte étnicamente mixta de 501 participantes (71% mujeres, >65 años, media de 11 años de educación), los investigadores utilizaron el diagnóstico por imagen para investigar la relación entre un volumen cerebral reducido y un sueño adecuado. Los signos de sueño disfuncional eran inquietud, ronquidos, falta de aliento, dolores de cabeza por la noche, duración del sueño demasiado larga y somnolencia diurna. La encuesta se realizó mediante autoinforme. El volumen cerebral se midió mediante resonancia magnética ponderada en T. Las siguientes correlaciones fueron significativas:
- La reducción del volumen entorrinal izquierdo se asoció a una mayor duración del sueño
- La reducción del volumen cortical y de la materia gris se asoció a un aumento de la somnolencia diurna. Esta asociación se hizo más fuerte tras excluir a los 62 pacientes con demencia.
En principio, esta idea no es nueva. Estudios anteriores ya habían encontrado una conexión entre la mala calidad del sueño y un menor volumen cerebral, pero principalmente en el lóbulo frontal. Por primera vez, se ha encontrado en una muestra más amplia una asociación con el córtex entorrinal, una zona que desempeña un papel central en la enfermedad de Alzheimer. Entonces, ¿es posible que una mala calidad del sueño sea un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer? Es probable que la reducción de la materia gris sea menos relevante en este contexto, ya que es más inespecífica y está asociada en parte al envejecimiento normal.
Tanto una mayor duración del sueño como la somnolencia diurna son también posibles signos de apnea del sueño, que a su vez se asocia con un deterioro cognitivo más temprano [4].
Sin embargo, todas estas tesis no responden a la cuestión de la causa y el efecto. ¿Dormir mal precede realmente a la atrofia cerebral o es más bien su consecuencia? Se necesita más investigación para responder a esta pregunta.
Fuente: Reunión anual 2016 de la Academia Americana de Neurología (AAN), 15-21 de abril de 2016, Vancouver
Literatura:
- Northrup, H, et al: Actualización de los criterios diagnósticos del complejo de esclerosis tuberosa: recomendaciones de la conferencia internacional de consenso sobre el complejo de esclerosis tuberosa de 2012. Neurología pediátrica 2013; 49: 243-254.
- Chu-Shore CJ, et al: La historia natural de la epilepsia en el complejo de esclerosis tuberosa. Epilepsia 2010; 51(7): 1236-1241.
- Ostendorf A, Wong M: Inhibición de mTOR en la epilepsia: fundamentos y perspectivas clínicas. CNS Drugs 2015: 29(2): 91-99.
- Osorio R, et al: Los trastornos respiratorios del sueño adelantan el deterioro cognitivo en los ancianos. Neurología 2015; 84(19): 1964-1971.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2016; 14(4): 37-39
