Efectos secundarios en el intestino delgado y grueso

Diversos medicamentos pueden provocar efectos secundarios en el intestino delgado y grueso. La atención se centrará en los efectos secundarios gastrointestinales más importantes de los medicamentos y sus principales desencadenantes. Los cinco principales síntomas gastrointestinales que se analizan aquí son la diarrea, el estreñimiento, las náuseas, la hemorragia gastrointestinal y el dolor abdominal. Los grupos de fármacos desencadenantes analizados son esencialmente los antibióticos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los fármacos quimioterapéuticos, los psicofármacos y los opiáceos.

Diversos medicamentos pueden provocar efectos secundarios en el intestino delgado y grueso. A continuación, nos centraremos en los efectos secundarios gastrointestinales más importantes de los medicamentos y sus desencadenantes más importantes. Los cinco principales síntomas gastrointestinales tratados en este manuscrito son la diarrea, el estreñimiento, las náuseas, la hemorragia gastrointestinal y el dolor abdominal. Los grupos de fármacos desencadenantes analizados son esencialmente los antibióticos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los fármacos quimioterapéuticos, los psicofármacos y los opiáceos. Además, se discuten aspectos especiales individuales de los efectos secundarios de los fármacos gastrointestinales.

Los efectos secundarios gastrointestinales de los medicamentos son síntomas del tracto gastrointestinal (GI) que mejoran significativamente o desaparecen cuando se interrumpe la terapia con un fármaco. Una prueba de los efectos secundarios gastrointestinales es la recurrencia a la reexposición. Sin embargo, como a menudo existen alternativas terapéuticas y el deterioro por los efectos secundarios puede ser importante, sólo se debe recurrir a la reexposición si no existen alternativas terapéuticas razonables.

Un historial (farmacológico) exhaustivo es esencial para identificar los efectos secundarios de los fármacos en el tracto gastrointestinal. Sin esto, los intentos de identificar una causa para los síntomas gastrointestinales suelen conducir a repetidas endoscopias con y sin biopsias de la mucosa, que en última instancia suponen un (pequeño) riesgo para los pacientes, generan importantes costes sanitarios y, en general, son frustrantes tanto para el médico como para el paciente, ya que no proporcionan una explicación para los síntomas. La historia clínica suele complicarse por la polifarmacia y también por las posibles interacciones entre medicamentos. Antes de la terapia de los síntomas gastrointestinales que no se explican por la prescripción de otros medicamentos, deben tenerse en cuenta en cualquier caso los efectos secundarios de los fármacos.

En los últimos años han surgido nuevos hallazgos que deben tenerse en cuenta en la práctica clínica diaria. Esto permite a menudo detectar e identificar claramente los efectos secundarios de los medicamentos en una fase temprana. Sin embargo, también se han descrito nuevas posibilidades para la terapia de estos efectos secundarios de los fármacos. Dado que en la práctica clínica diaria los pacientes multimórbidos suelen tomar diversos medicamentos, cada vez es más importante conocer los efectos secundarios gastrointestinales y las posibles interacciones entre fármacos.

Diarrea inducida por fármacos (DID)

La diarrea es uno de los efectos secundarios más comunes de la medicación. Representa más del 7% de todas las reacciones adversas a los medicamentos [1]. Se conocen más de 700 sustancias activas que pueden desencadenar la diarrea [1]. Básicamente, puede afirmarse que casi todos los medicamentos pueden desencadenar diarrea en casos individuales. Incluso los opiáceos, cuyo principal efecto secundario gastrointestinal es el estreñimiento, pueden ser causa de diarrea en casos concretos. Esto se discutirá más adelante.

Los mecanismos que desencadenan la diarrea son diferentes para cada grupo de fármacos. Así, tanto la diarrea secretora u osmótica como una forma mixta aparecen como efectos secundarios de los fármacos. Además, los medicamentos pueden influir en la motilidad o, en casos concretos, desencadenar una inflamación de la mucosa intestinal. Sólo en este último caso se encontrará un correlato histológico a los síntomas; en la gran mayoría de los casos no es así (Tabla 1).

El síntoma de la diarrea inducida por fármacos es especialmente frecuente como efecto secundario de los antibióticos (por ejemplo, un 2-3% con azitromicina pero hasta un 19% con amoxicilina/ácido clavulánico) [2]. Además, la diarrea es especialmente frecuente con los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los antihipertensivos y la metformina. También hay que tener en cuenta que el magnesio puede ser causa de diarrea. Por ejemplo, la diarrea se produce en el -11-37% de todos los pacientes tratados por espasmos musculares [3]. Además, hay que tener en cuenta que el uso de laxantes también conduce de forma natural a la diarrea. Los laxantes no siempre se perciben como tales o la diarrea crónica no siempre se atribuye al uso de laxantes por parte del paciente. Por lo tanto, una anamnesis cuidadosa debe incluir también la pregunta sobre el uso de laxantes en caso de diarrea. Su frecuente prescripción y fácil disponibilidad como medicamentos “sin receta” hacen que sean una de las principales causas de diarrea como efecto secundario de la medicación [4,5]. No es infrecuente que los laxantes se utilicen deliberadamente para reducir peso.

Como ya se ha mencionado, el efecto secundario más común de los opiáceos es el estreñimiento. Esto se discutirá más adelante. Sin embargo, en muy raras ocasiones, los opiáceos también pueden provocar diarrea. Hay que tener en cuenta que los comprimidos de opiáceos pueden contener a veces lactosa como relleno, lo que, por supuesto, puede desencadenar diarrea en personas con intolerancia a la lactosa. Por ejemplo, hay comprimidos de morfina que contienen 90 mg de lactosa, especialmente en dosis bajas de 10 mg [6]. El Oxycontin, muy utilizado en EE.UU. y Canadá, contiene 69 mg de lactosa en la dosis de 10 mg. Incluso en la dosis de 80 mg, aún contiene 78 mg de lactosa [6]. Así que, en caso de duda, también es importante fijarse en la composición de los preparados farmacéuticos. La lactosa se sigue utilizando con frecuencia como aditivo. Así que en ocasiones no es el ingrediente real del medicamento sino uno de los aditivos el que desencadena la diarrea.

Los ingredientes de los preparados farmacéuticos no siempre provocan la diarrea por mecanismos directos, como se muestra en el cuadro 1 . Recientemente, se ha descrito que el 24% de todos los fármacos pueden alterar el microbioma intestinal y, por tanto, provocar diarrea de forma indirecta [7]. Maier y sus colegas examinaron más de 1.000 medicamentos comercializados en relación con el crecimiento de 40 cepas bacterianas intestinales representativas. El 24% de los fármacos probados de todas las clases terapéuticas inhibieron el crecimiento de al menos una cepa bacteriana y, por tanto, al menos teóricamente, modificaron la composición del microbioma intestinal [7]. Entre los fármacos identificados como alteradores del microbioma, ciertas clases como los antipsicóticos estaban sobrerrepresentadas. Los autores hablan aquí de “efectos secundarios similares a los de los antibióticos”, que presentan varias sustancias [7].

Un grupo importante de medicamentos que provocan diarrea son, por supuesto, los antibióticos. El riesgo de diarrea inducida por antibióticos es mayor con el tratamiento combinado que con la monoterapia [8]. La diarrea asociada a los antibióticos se produce en alrededor del 5-25% de los pacientes tratados con antibióticos [9–11]. Desarrollan diarrea en un plazo de 2 a 20 días. Por lo tanto, también es posible el desarrollo de diarrea con un periodo de latencia. La mayoría de las diarreas asociadas a los antibióticos están asociadas a un cambio en el microbioma intestinal, son molestas pero no tienen importancia clínica. También muestran un rebote espontáneo cuando se interrumpe la terapia antibiótica. Sin embargo, las deposiciones pueden tardar hasta 3 ó 4 semanas en volver a la normalidad.

Sin embargo, la diarrea asociada a Clostridioides puede estar presente en el 10-20% de todas las diarreas asociadas a antibióticos, es decir, en el 0,5-5% de todas las ingestas de antibióticos [12]. Clostridioides difficile causa colitis al producir dos toxinas típicas A y B. Éstas provocan diarrea a través de diferentes tipos de antibióticos. Éstos provocan diarrea por mecanismos diferentes, uno a través del daño directo de las células epiteliales, el otro a través de un mecanismo secretor. La clindamicina, las cefalosporinas de amplio espectro y las fluoroquinolonas se asocian con mayor frecuencia a la colitis asociada a Clostridioides difficile [12]. Sin embargo, cualquier antibiótico puede provocar este cuadro clínico. Se sospecha que el mecanismo desencadenante es que los antibióticos provocan la muerte de bacterias que producen un metabolito del ácido biliar que es tóxico para Clostridioides difficile. Esto permite que las esporas de Clostridioides difficile, que se encuentran en los intestinos de muchas personas, se conviertan en bacterias capaces de reproducirse. La gravedad de la diarrea es muy variable. Los cursos graves hasta el desarrollo de megacolon ocurren, pero se han vuelto muy raros por razones desconocidas. No es necesario tratar todas las detecciones de toxina A o B positivas. El cuadro clínico y la gravedad clínica son determinantes.

Es importante señalar en este contexto que existen pruebas de que esta colitis relacionada con Clostridioides difficile puede prevenirse con ciertos probióticos. Recientemente se ha vuelto a demostrar en un gran estudio de cohortes, en el que la incidencia de CDI fue del 0,66%, que la administración simultánea de Saccharomyces boulardii junto con antibióticos podría reducir la incidencia de CDI [12]Fue del 0,56% en los pacientes a los que se administró Saccharomyces boulardii junto con los antibióticos y del 0,82% en los pacientes a los que sólo se administraron antibióticos sin el probiótico. Esto significa que el riesgo de que los pacientes sufrieran colitis se redujo significativamente con la administración de Saccharomyces boulardii , la odds ratio fue de 0,57 [12].

No obstante, cabe señalar que los metaanálisis sobre el efecto de los probióticos como prevención de la infección por Clostridioides difficile son incoherentes. No todos los probióticos parecen tener el mismo efecto. Un metaanálisis de 2018 sugiere en principio un efecto de los probióticos, pero concluye que los probióticos específicos tienen efectos diferentes [13].

Al final de las consideraciones sobre la diarrea como efecto secundario de la medicación, cabe mencionar que incluso los complementos alimenticios aparentemente inofensivos pueden tener efectos negativos. Por lo tanto, la cuestión de los medicamentos complementarios es también una parte esencial del esclarecimiento de una nueva aparición de diarrea. Zackular y sus colegas demostraron en 2016 que el zinc dietético altera la microbiota intestinal de forma que aumenta la probabilidad de que se produzcan infecciones por Clostridioides difficile [14]. En un modelo animal, el zinc dietético aumentó el riesgo de infección por Clostridioides difficile y provocó una inflamación grave [14]. Es cuestionable que estos datos sean directamente transferibles a los seres humanos. Sin embargo, es importante señalar aquí que, en casos individuales, incluso los aditivos alimentarios aparentemente inofensivos deben incluirse en las consideraciones.

Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos son efectos secundarios gastrointestinales muy comunes de la terapia farmacológica [15,16]. En la tabla 2 se recoge una lista de medicamentos que se asocian con frecuencia a las náuseas y los vómitos. Por supuesto, cualquier sobredosis o abstinencia de una droga puede provocar náuseas y vómitos agudos. Además, aparte de los medicamentos, hay toda una serie de toxinas procedentes del medio ambiente que pueden desencadenar estos síntomas. Las superposiciones son posibles. Las sustancias acompañantes de los medicamentos también son capaces de desencadenar náuseas [17].

Las náuseas se describen con más frecuencia después de la quimioterapia, por supuesto. Sin embargo, los mecanismos subyacentes son poco conocidos. En un estudio publicado recientemente en el que se analizaron 241 pacientes, más del 20% declararon náuseas crónicas y, además, más del 30% declararon diarrea persistente [18]. Curiosamente, el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) se detectó en el 54% de los pacientes sintomáticos [18]. Además, el 43% de los pacientes presentaban malabsorción de ácidos biliares [18]. Ahora sabemos que el SIBO y la malabsorción de ácidos biliares suelen darse juntos.

Ciertamente, no siempre es necesario buscar el SIBO cuando las náuseas aparecen tras la administración de quimioterapia. Sin embargo, si las náuseas duran más tiempo, este examen parece tener sentido.

Hemorragia y dolor gastrointestinal

Es bien sabido que la inhibición de la ciclooxigenasa 1 y 2 por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) contribuye al desarrollo de úlceras gástricas [19]. Por ello, no es infrecuente que se administre un inhibidor de la bomba de protones en paralelo con el AINE en pacientes de riesgo desde el principio [19]. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los IBP sólo previenen la formación de úlceras en el estómago. La inhibición de la COX no previene la ulceración del intestino delgado o grueso:

Meiden y colaboradores administraron 75 mg de diclofenaco 2× al día durante 14 días a 40 voluntarios en 2005 y también les dieron 20 mg de omeprazol 2× al día. Se realizaron endoscopia con cápsula y medición de calprotectina antes y 2 semanas después de la ingesta de diclofenaco. El 75% de los sujetos mostraron una calprotectina elevada [20]. En el 68% de los sujetos, la endoscopia capsular fue patológica, mostrando hemorragia, ulceración o eritema [20]. Las lesiones observadas en la cápsula endoscópica no pudieron diferenciarse de las lesiones de la enfermedad de Crohn [20].

Fujimori y sus colegas publicaron un estudio similar en 2010. 55 hombres sanos recibieron 75 mg de diclofenaco al día durante 2 semanas junto con 20 mg de omeprazol como protección estomacal. De nuevo, se realizó una cápsula endoscópica antes y después del tratamiento con AINE. Antes del tratamiento con AINE, se observaron 6 lesiones mucosas en 6 de 55 sujetos (11%). [21,22]. Tras el tratamiento con AINE, aparecieron 636 lesiones en 32 de 53 sujetos (60%) [21,22]. Hubo 115 zonas desepitelizadas en 16 sujetos, 498 erosiones en 22 sujetos y 23 úlceras en 8 sujetos [21,22]. Las erosiones se encontraban principalmente en la parte superior del intestino delgado y las ulceraciones en la parte distal del intestino delgado. Como se ha mencionado, estas lesiones se produjeron bajo protección gástrica con un IBP [21,22].

También se han descrito lesiones de colon con AINE. Shibuya y colaboradores demostraron en 2010 que tomar NASR aumentaba significativamente el riesgo de lesiones en la mucosa colónica [23]. Tanto en el uso a corto como a largo plazo de AINE, los autores encontraron ulceraciones en hasta el 65% de todos los pacientes. Sin embargo, también se detectó cierta ulceración en más de un tercio de los que no tomaban AINE [23].

El aspecto del daño de la mucosa intestinal por los AINE adquiere especial importancia en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica. En 2006, Takeuchi y colaboradores demostraron que el naproxeno, el diclofenaco y la indometacina pueden inducir una recaída clínica a las 4 semanas de empezar a tomar AINE en el 10-25% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en remisión [24]. Además, empeoran el curso de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa en la fase activa [24]. En ocasiones, el desencadenamiento de un episodio se produce con la ingesta de sólo unos pocos comprimidos de AINE, por ejemplo, tras una extracción dental o para el tratamiento del dolor muscular tras una lesión deportiva. Por lo tanto, salvo el paracetamol y el novalgin, todos los AINE están relativamente contraindicados en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y deben evitarse. La organización de autoayuda Crohn y Colitis Suiza ofrece en su página web una lista de medicamentos que pueden considerarse desencadenantes de recaídas en las enfermedades inflamatorias intestinales y que deben evitarse [25]. En cambio, los inhibidores selectivos de la COX-2 parecen ser seguros. Al menos en el caso del celecoxib, esto se demostró en un estudio aleatorizado y doble ciego [26].

Estreñimiento

Como ya se ha mencionado, el estreñimiento también es un efecto secundario muy común de la medicación. Sin embargo, afecta a cerca del 15% de la población anciana en general, sobre todo en Europa. A menudo es difícil distinguir el estreñimiento constitucional del inducido por fármacos [27]. Sin embargo, la afección es importante porque los pacientes con estreñimiento tienen una calidad de vida significativamente peor y también incurren en importantes gastos sanitarios en comparación con las personas sin estreñimiento.

En la tabla 3 encontrará una lista de medicamentos que pueden desencadenar estreñimiento. Esto sólo incluye las sustancias que de forma frecuente a muy frecuente (1% a >10%) provocan estreñimiento. En principio, el estreñimiento también puede ser provocado por casi cualquier medicamento, comparable a la diarrea.

Los opiáceos y los antidepresivos tricíclicos, así como los anticolinérgicos, se consideran los desencadenantes más fuertes del estreñimiento [27]. El efecto optimizado de los opiáceos suele causar problemas en la clínica, especialmente en los pacientes tumorales. En EE.UU., el llamado “síndrome del intestino narcótico” es ahora una entidad para la que existen especialistas independientes [28 –32].

Resumen

La diarrea, las náuseas y el estreñimiento se encuentran entre las reacciones adversas a los medicamentos más comunes en gastroenterología. Por lo tanto, es esencial un historial de medicación para los síntomas mencionados. Debe darse preferencia a un cambio de terapia sobre el tratamiento sintomático de los efectos secundarios. Los antibióticos y el magnesio son desencadenantes muy comunes de la diarrea, pero también lo son los IBP o la metformina. El efecto dañino para el intestino de los AINE suele subestimarse en épocas de automedicación con IBP. Sin embargo, los IBP sólo protegen el estómago de la ulceración. El 24% de todos los fármacos no antibióticos alteran el microbioma y, por tanto, pueden contribuir a modificar la motilidad y el comportamiento de las heces. El medicamento en sí no es siempre el problema: los aditivos o las sustancias acompañantes (lactosa) deben tenerse en cuenta en la historia clínica. El SIBO puede ser más común de lo que se piensa, los probióticos probablemente reducen el riesgo tras una infección por Clostridioides difficile.

Mensajes para llevarse a casa

La diarrea, las náuseas y el estreñimiento se encuentran entre las reacciones adversas a los medicamentos más comunes en gastroenterología. Siempre debe hacerse un historial de medicación si estos síntomas reaparecen.
Un cambio de terapia debe considerarse siempre como una posibilidad.
Esto es mejor y más sensato que una terapia sintomática de los efectos secundarios.
Los antibióticos y el magnesio, así como los IBP y la metformina, son desencadenantes habituales de la DID.
Las sustancias acompañantes o de relleno, como la lactosa, en lugar del fármaco propiamente dicho, también pueden provocar efectos secundarios.
El efecto perjudicial para el intestino delgado y grueso de los AINE suele infravalorarse en épocas de automedicación con IBP.
El estreñimiento como efecto secundario de la medicación puede afectar gravemente a la calidad de vida y debe tomarse siempre en serio.
El Saccharomyces boulardii puede prevenir la colitis clostridial asociada a los antibióticos en aproximadamente la mitad de los casos y debe utilizarse en los pacientes de riesgo.

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