El estrés, responsable de los trastornos uni y bipolares

En los últimos 20-30 años, se han obtenido continuamente nuevos conocimientos sobre los mecanismos que pueden conducir a un trastorno afectivo. La atención se centra en los mecanismos neurobiológicos en los que el estrés crónico desempeña un papel central. En el congreso de este año de la Federación Suiza de Neurociencias Clínicas (SFCNS), expertos de la investigación básica y clínica informaron sobre los últimos descubrimientos relativos al desarrollo de la depresión y el trastorno bipolar. En el campo de la EM, las pruebas clínicas de varias sustancias nuevas ya están muy avanzadas. Esto también se debatió en Montreux.

l estrés provoca una activación del eje HPA (hipotálamo-hipófisis-suprarrenal) y la liberación de hormonas del estrés. A través de un mecanismo de retroalimentación negativa, el eje HPA normalmente se frena de nuevo y se estrangula la liberación de hormonas. En los individuos predispuestos, este mecanismo de retroalimentación falla y el eje HPA permanece permanentemente activado.

Depresión: la hipótesis de la red

A diferencia de las teorías anteriores, según las cuales se supone que la depresión está causada por un desequilibrio neuroquímico, ahora se asume que la depresión se basa en alteraciones de los procesos de información en determinadas redes neuronales (hipótesis de red de la depresión) [1]. “Si se expone a los animales a un estrés crónico, desarrollan trastornos cognitivos, patrones de comportamiento similares a la depresión y ansiedad”, afirma la Dra. Carmen Sandi, de Lausana. A nivel molecular, las Moléculas de Adhesión Celular Neural (NCAM) parecen ser importantes mediadores de los efectos del estrés en el cerebro. En experimentos animales con roedores expuestos a estrés crónico, Sandi y sus colegas descubrieron atrofia del hipocampo y cambios estructurales en el córtex prefrontal y la amígdala con los correspondientes cambios funcionales. Al mismo tiempo, encontraron patrones alterados de expresión de NCAM, lo que sugiere que estas moléculas desempeñan un papel clave en el desarrollo del daño neuronal inducido por el estrés y en la neuroprotección [2–4]. Las NCAM podrían convertirse así en el objetivo de un nuevo enfoque para el tratamiento de la depresión. “Además, una estructura de personalidad caracterizada por una fuerte ansiedad, así como las experiencias estresantes antes de la pubertad, parecen aumentar la vulnerabilidad a las situaciones estresantes y, por tanto, predisponen al desarrollo de la depresión. Por lo tanto, la prevención sería muy importante en este caso”, afirma el profesor Sandi [5].

La imagen en la depresión y los trastornos de ansiedad

Aunque ahora se sabe mucho sobre los mecanismos que conducen a la depresión, no se puede establecer ningún vínculo entre el fenotipo clínico de la enfermedad y el genotipo. Con la ayuda de técnicas de imagen (por ejemplo, tomografía por emisión de positrones, espectroscopia por resonancia magnética, resonancia magnética funcional), se espera que los diferentes endofenotipos puedan utilizarse para definir mejor los fenotipos clínicos y desarrollar nuevos tratamientos a medida [6]. “La imagen es importante para poder establecer un vínculo entre los genes, los procesos bioquímicos, los sistemas funcionales, el endofenotipo y el fenotipo clínico. Necesitamos la imagen para poder trasladar las dianas identificadas en humanos a modelos animales o, a la inversa, los comportamientos disfuncionales en animales a la investigación clínica”, explicó el Prof. Erich Seifritz, MD, de Zúrich. Los primeros en trabajar con imágenes fueron Drevets et al. que pudieron demostrar con ayuda de la PET que los pacientes con depresión mostraban cambios metabólicos significativos y circunscritos y alteraciones específicas que estaban ausentes en las personas sin depresión [7]. Unos años más tarde, Pezawas et al. descubrieron cambios estructurales en personas sin depresión pero con una constelación de riesgo genético y un polimorfismo funcional del gen transportador de serotonina que no se encontraban en personas que no eran portadoras de este polimorfismo [8]. Es la primera vez que se identifica un endofenotipo asociado a un mayor riesgo de enfermedad pero sin manifestaciones clínicas. Otro ejemplo es el trabajo de Sheline et al. que utilizaron la resonancia magnética funcional para demostrar que los pacientes con depresión mayor tienen una conectividad mucho más densa del nexo dorsal con diferentes áreas cerebrales que los individuos sanos [9]. “Basándonos en estos resultados, hemos descubierto en nuestro propio estudio con voluntarios sanos que la ketamina, un potente antidepresivo, reduce significativamente la conectividad en el nexo dorsal”, afirma el profesor Seifritz. [10].
Otro trabajo interesante es el de de Rubeis et al. que encontraron cambios idénticos en la actividad e inactividad de ciertas áreas cerebrales en pacientes con depresión tratados con éxito, independientemente de si se había realizado farmacoterapia o terapia cognitivo-conductual [11]. “Esperamos que los conocimientos que obtengamos de la investigación con técnicas de imagen abran posibilidades para tratar de forma más específica la muy heterogénea enfermedad de la depresión en el futuro”, concluyó el Prof. Seifritz.

Trastorno bipolar: ¿un trastorno multisistémico?

Los trastornos bipolares son relativamente frecuentes, con una prevalencia del 2-3%, y suelen comenzar en la adolescencia o en la juventud. Recientemente, se ha defendido que el trastorno bipolar debe considerarse como parte de una enfermedad multisistémica [12]. Según esta teoría, diversos mecanismos conducen a la inmunoinflamación cerebral y periférica, que a su vez puede desencadenar el trastorno bipolar, pero también la diabetes, la obesidad, la hipertensión y las enfermedades cerebrovasculares(Fig. 1). “Uno de los mecanismos centrales que conducen a esta inmunoinflamación es el estrés”, afirma el Prof. Jean-Michel Aubry, MD, Ginebra. Se sabe que el estrés es un factor ambiental que desencadena tanto los episodios depresivos como los maníacos, y que los acontecimientos con altos niveles de estrés son los que más predicen las recaídas.

La vulnerabilidad al estrés varía mucho de un individuo a otro y depende de factores cognitivos, familiares y genéticos. Curiosamente, a medida que aumenta la edad, el estrés incrementa cada vez menos el riesgo de desarrollar un trastorno bipolar, por lo que se supone que existe una ventana temporal crítica en la que el estrés provoca cambios cerebrales que pueden desembocar en un trastorno bipolar [13, 14]. Al igual que en la depresión unipolar, el eje HPA también está sobreactivado en los trastornos bipolares. La desregulación permanente del eje HPA en pacientes en remisión indica un mayor riesgo de recaída.

Los estudios epidemiológicos muestran que los descendientes de padres con trastornos afectivos tienen un mayor riesgo de desarrollar ellos mismos un trastorno afectivo o de ansiedad [15]. En estos niños y adolescentes, los niveles elevados de cortisol indican alteraciones leves del eje HPA, que pueden aumentar la susceptibilidad al trastorno bipolar [16].
En los pacientes con trastorno bipolar, se encuentran niveles elevados de IL-6 y TNF-α en las primeras fases de la enfermedad y durante los episodios depresivos y maníacos [17, 18]. El sistema inmunitario puede incluso activarse antes de la aparición de la enfermedad. Aún no se sabe si estas anomalías inmunológicas en los individuos de riesgo coinciden con trastornos del eje HPA. “En resumen, tanto los factores genéticos como los ambientales (estrés psicológico) contribuyen a la vulnerabilidad neuroendocrina e inmunológica, lo que aumenta el riesgo de trastorno bipolar, pero también de enfermedades inflamatorias”, afirma el profesor Aubry [18].

Nuevas sustancias para la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es uno de los temas que no pueden faltar en ningún evento de orientación neurológica, y Montreux no es una excepción. En los últimos años, la intensa investigación en este campo ha permitido, entre otras cosas, disponer de nuevas opciones terapéuticas. Las pruebas clínicas de otros dos fármacos, la teriflunomida y el alemtuzumab, ya están muy avanzadas. La teriflunomida, disponible en forma oral, es un metabolito activo de la leflunomida [19]. La leflunomida mostró efectos antiinflamatorios en varios modelos animales de enfermedades autoinmunes, incluida la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). La teriflunomida provoca una inhibición de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), una enzima importante en la neosíntesis de pirimidina. De este modo, reduce la expansión clonal de los linfocitos activados y la actividad inflamatoria en la EM.

TEMSO y TORRE

El ensayo de fase III TEMSO comparó dos dosis diferentes de teriflunomida (7 ó 14 mg) con placebo en 1088 pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR) [20]. Esto mostró una reducción de la tasa de recaída del 31,2 y 31,5% respectivamente (p<0,001) y una reducción significativa del riesgo de progresión de la discapacidad del 29,8% para la dosis de 14 mg (p=0,03). Los efectos secundarios más comunes registrados fueron diarrea y náuseas, un adelgazamiento temporal del cabello y un ligero aumento de los valores hepáticos. Sin embargo, los efectos secundarios rara vez llevaron a la interrupción de la terapia. La fase de extensión ciega a la dosis de TEMSO, con un 68% de la población del estudio original, demostró un efecto sostenido del tratamiento con teriflunomida sobre los criterios de valoración clínicos y de RMN durante un periodo de cinco años tras la aleatorización inicial [21].

TOWER también comparó dos dosis de teriflunomida en monoterapia con placebo [22]. La dosis de 14 mg redujo la tasa anual de recaídas (TRA) frente al placebo en un 36,6% (p<0,001) y la progresión de la discapacidad confirmada durante al menos 12 semanas en un 31,5% (p=0,044).

Destrucción selectiva de células B y T

El anticuerpo monoclonal selectivo anti-CD52 alemtuzumab provoca la destrucción selectiva de linfocitos T y B a través de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la lisis celular mediada por complemento [23]. En los dos estudios CARE-MS I y II, el alemtuzumab demostró ser superior al interferón beta-1a s.c. [24, 25]. El tratamiento produjo una reducción de la actividad clínica de la enfermedad (reducción del riesgo de recaída del 54,9% en CARE-MS I y del 49,4% en CARE-MS II), pero también dio lugar a una tasa considerable de enfermedad autoinmune secundaria (16-19% de tiroiditis autoinmune, 1% de trombocitopenia inmune). Las enfermedades tiroideas eran en la mayoría de los casos tratables con medicación oral convencional. La trombocitopenia inmunitaria también respondió rápida y persistentemente al tratamiento de primera línea.