El futuro pertenece a la medicina de precisión

Las múltiples manifestaciones de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (LES) son esencialmente consecuencia de los autoanticuerpos, los complejos inmunes y las citocinas. Las nuevas terapias intervienen específicamente en la inmunopatogenia de la compleja enfermedad autoinmune. Durante mucho tiempo, el belimumab fue el único biológico aprobado específicamente para el LES. Mientras tanto, otro anticuerpo monoclonal, el anifrolumab, ha recibido la aprobación en esta área de indicación y actualmente se están investigando otros numerosos fármacos candidatos. De cara a una estrategia de tratamiento personalizado, la identificación de biomarcadores es cada vez más importante.

En vista de la ampliación del espectro de opciones terapéuticas, cada vez es más importante identificar fenotipos específicos de LES que respondan a una determinada estrategia terapéutica, explicó el Dr. Martin Aringer, del Hospital Universitario de Dresde (D) [1]. Según los actuales criterios de clasificación EULAR/ACR, el criterio de entrada para el lupus eritematoso sistémico (LES) es la detección de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos [2,3,13]. Otros parámetros inmunológicos como los factores del complemento -los niveles séricos del complemento (C3/C4) suelen estar disminuidos en la enfermedad activa- también son importantes, pero tienen una sensibilidad menor en comparación con los ANA y, por lo tanto, simplemente forman parte de los criterios ponderados**. Estos últimos están asociados a dominios que se relacionan con diferentes manifestaciones del LES.

** Valor de corte de 10 puntos

Las células B y las vías de señalización del interferón, en el punto de mira de la investigación

La etiopatogenia del LES aún no se conoce por completo. Pero en las últimas décadas se han identificado algunos mecanismos correlacionados con el LES [4]. Estos incluyen en particular:

Factores que contribuyen a la activación de las células B o a la supervivencia de las células B autorreactivas
Alteraciones en la eliminación del material celular apoptótico que contiene muchos autoantígenos asociados al LES.
Influencia crónica del interferón como “señal de peligro viral

Se supone que los autoanticuerpos patógenos actúan en parte directamente sobre las células y pueden activar a los macrófagos en forma de inmunocomplejos y con la ayuda del complemento, que alimentan la reacción inflamatoria a través de las citocinas proinflamatorias. Además, los autoanticuerpos contribuyen a la supervivencia de los linfocitos autorreactivos y a la formación de más autoanticuerpos a través de la citocina de células B BLyS/BAFF, así como de los interferones, en un bucle de retroalimentación positiva [4]. En las últimas décadas se han desarrollado varios fármacos inmunomoduladores nuevos. Y se espera que los estudios “poliómicos” a gran escala (genómica, proteómica y metabolómica) proporcionen más información relevante para la terapia sobre los mecanismos inmunológicos centrales [5].

Los biológicos como faro de esperanza: la selección de terapias pasa a primer plano

El LES se considera una enfermedad autoinmune mediada por las células B. El rituximab es una terapia de depleción de células B que impide la formación de plasmoblastos. A pesar de las pruebas de eficacia en algunos estudios, el rituximab no ha sido aprobado oficialmente en Suiza en el área de indicación del LES. Sin embargo, previa solicitud, la compañía de seguros médicos puede conceder una aprobación de los costes [6]. El primer biológico aprobado específicamente para el LES fue el inhibidor de la BLyS belimumab. Al inhibir el BAFF/BLyS, el belimumab provoca un bloqueo selectivo de la activación de las células B. El belimumab reduce el número de linfocitos B naïve y activados y, en consecuencia, el número de plasmoblastos, lo que conlleva una disminución de los niveles de autoanticuerpos y una mejora de los niveles de complemento C3 y C4 [7]. Los productos biológicos pueden catalizar la consecución de una reducción de los síntomas. Pero no sólo eso: “El belimumab y el anifromulab pueden ayudar a eliminar gradualmente los glucocorticoides y se han probado en diferentes poblaciones de estudio”, afirma el profesor Dimitrios T. Boumpas, MD, del Departamento de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistríaca de Atenas [8]. El anifrolumab se aprobó basándose en los resultados de los ensayos TULIP [9]. Se demostró que la eficacia del anifrolumab está positivamente correlacionada con niveles séricos elevados de IFN [9]. Tanto el belimumab como el anifrolumab han demostrado ser superiores en comparaciones con placebo en pacientes con LES con marcadores serológicos desviados de la norma al inicio del estudio (C3/C4 y/o ADN anti-ds). El belimumab se ha probado en ensayos aleatorizados en diferentes poblaciones. Además de los biológicos ya aprobados belimumab y anifrolumab, existen datos prometedores de fase II de iberdomida, litifilimab y deucravacitinib. Además, se están investigando otros fármacos candidatos [10] (Fig. 1) .

Congreso: Reunión anual de la EULAR

Literatura:

“La clasificación y el diagnóstico del lupus siguen basándose en las manifestaciones clínicas”, Prof. Dr. Martin Aringer, Hospital Universitario de Dresde, Reunión Anual de la EULAR, 31.05.-03.06.2023.
Aringer M, et al: Criterios de clasificación 2019 de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología para el lupus eritematoso sistémico. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1400-1412.
Aringer M, et al: 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019; 78: 1151-1159.
Aringer M, Finzel S, Voll RE: Inmunopatogenia del lupus eritematoso sistémico. Z Reumatol 2022. https://doi.org/10.1007/s00393-022-01214-4
Aringer M, et al: Un vistazo al futuro del lupus eritematoso sistémico. Ther Adv Musculoskelet Dis 2022; 14: 1759720X221086719.
Revista para afectados de lupus eritematoso, 1/2017; www.lupus-suisse.ch,(última consulta: 23.06.2023)
Hiepe F: Nuevos conocimientos sobre la patogénesis del LES y sus implicaciones para el desarrollo de nuevos conceptos terapéuticos. Reumatol Act 2020; 45: 328-333
“Cómo tratar el lupus”, Profesor, Dimitrios T. Boumpas, MD, Reunión anual de EULAR, 31.05.-03.06.2023.
Morand EF, et al; Investigadores del ensayo TULIP-2. Ensayo de anifrolumab en lupus eritematoso sistémico activo. N Engl J Med 2020; 382(3): 211-221.
Venturelli V, Isenberg DA: Targeted Therapy for SLE-What Works, What Doesn’t, What’s Next. Revista de Medicina Clínica 2023; 12(9): 3198.
www.mdpi.com/2077-0383/12/9/3198,(última consulta: 23.06.2023)
Ruiz-Irastorza G, Gertsias G: Reumatología (Oxford) 2020; 59(Suppl. 5): v69-v81.
Choi ST, et al: Análisis de subescalas de calidad de vida en pacientes con lupus eritematoso sistémico: asociación con la depresión, la fatiga, la actividad de la enfermedad y el daño. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 665-672.
Fanouriakis A, et al: Actualización 2019 de las recomendaciones EULAR para el manejo del lupus eritematoso sistémico.Ann Rheum Disease 2019; 78: 736-745.
Miyazaki C, et al: Patrones de tratamiento y coste médico de los pacientes con lupus eritematoso sistémico en Japón: un estudio retrospectivo de base de datos de reclamaciones. J Med Econ 2020; 23: 786-799.