Este raro trastorno genético se asocia a múltiples síntomas de varios sistemas orgánicos, afectando sobre todo al hígado y al corazón. La causa es una mutación en el cromosoma 1 o 20. El médico francés Daniel Alagille fue el primero en describir el síndrome en 1969.
Se calcula que la incidencia del síndrome de Alagille es de aproximadamente 1:80.000 a 1:100.000 [1]. En esta enfermedad hereditaria autosómica dominante, una denominada proteína de diferenciación de varios tejidos del organismo es defectuosa. El diagnóstico se realiza en función de los síntomas clínicos típicos:
Cardiopatías múltiples: Estenosis pulmonar
- Cambios en el esqueleto: cúbito acortado, clinodactilia, vértebras en mariposa (Fig. 1)
- Dismorfia facial: frente notablemente ancha, mentón estrecho, ojos hundidos, hipertelorismo
- Colestasis con ictericia (especialmente frecuente en recién nacidos)
- Diversos trastornos del globo ocular y del nervio óptico
En los recién nacidos con los síntomas correspondientes, debe realizarse una aclaración adicional. La certeza definitiva sobre la presencia del síndrome de Alagille la proporciona una prueba genética (recuadro) .
| Mutación en el cromosoma 1 o 20 El síndrome de Alagille (ALGS) puede estar causado por mutaciones en dos cromosomas diferentes. Según esto, se distinguen dos subtipos de la enfermedad: |
| – En una forma, la mutación se localiza en el cromosoma 20 en el locus genético p12. En este caso, la enfermedad se denomina ALGS1. |
| – En el ALGS2, el defecto se localiza en el cromosoma 1, locus genético p13-p11, en el denominado gen NOTCH2. |
| Todo portador de una de las mutaciones mencionadas padece también fenotípicamente ALGS. Sin embargo, la gravedad de la enfermedad varía mucho. La herencia se produce de forma autosómica dominante. |
Terapia orientada a los síntomas
No existe una terapia causal para el síndrome de Alagille, sino que el tratamiento se basa en los síntomas. El objetivo es mejorar la secreción biliar del hígado, reducir el dolor causado por la enfermedad y compensar las carencias de nutrientes. La estasis biliar, causada por la remodelación de los conductos biliares, provoca ictericia, prurito severo y también se asocia con un retraso del crecimiento y un retraso del crecimiento debido a la digestión reducida de las grasas [2]. Otros efectos del síndrome, por ejemplo en los ojos, el esqueleto o la cara, permanecen sin consecuencias graves para el niño. En los casos graves, se realizan correcciones quirúrgicas. Si la función hepática es deficiente, puede ser necesario un trasplante de hígado.
Prurito colestásico: la EMA aprueba una nueva opción de tratamiento
Basándose en ensayos clínicos, el maralixibat fue aprobado por la FDA en 2021 para el tratamiento del prurito hepático en niños mayores de 1 año con síndrome de Alagille [3]. Desde 2022, el maralixibat (nombre comercial: Livmarli®) también está aprobado para esta indicación en la UE [4]. El beneficio del fármaco se investigó en dos estudios principales [4]. En el primer estudio, 31 niños de 1 a 18 años con síndrome de Alagille fueron tratados con maralixibat durante 18 semanas. Los 29 pacientes cuyos niveles de ácidos biliares en sangre habían disminuido al menos un 50% tras las primeras 18 semanas de tratamiento con el fármaco recibieron posteriormente placebo o maralixibat durante un periodo de cuatro semanas. Los resultados mostraron que con el tratamiento continuado con maralixibat, los niveles de ácidos biliares se mantuvieron bajos tras cuatro semanas, mientras que se produjo un aumento significativo en los pacientes que cambiaron el tratamiento por placebo. Tras un periodo de cuatro semanas, todos los pacientes volvieron a recibir maralixibat y se demostró que los niveles sanguíneos disminuyeron hasta los niveles observados anteriormente con esta medicación. El estudio también mostró una mejora del prurito asociado a la enfermedad.
| El maralixibat bloquea la acción del transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT), que permite transportar los ácidos biliares desde el intestino de vuelta a la sangre y el hígado. Al inhibir la ASBT, el fármaco reduce la cantidad de ácido biliar transportado del intestino al hígado. Esto hace que el exceso de ácido biliar se elimine del organismo, reduciendo su acumulación y aliviando los síntomas del prurito colestásico. |
En el segundo estudio participaron ocho niños de entre dos meses y un año [4]. Los resultados mostraron que tras 13 semanas de tratamiento con maralixibat, los pacientes presentaban una mejora media de los síntomas de picor asociados a la enfermedad y una reducción de los niveles de ácidos biliares.
Literatura:
- Síndrome de Alagille, https://flexikon.doccheck.com/de/Alagille-Syndrom,(último acceso 07.08.2023)
- Síndrome de Alagille, www.medizin.uni-tuebingen.de/de/das-klinikum/einrichtungen/zentren/kinderleberzentrum/gallenwege/alagille-syndrom,(último acceso 07.08.2023)
- Gonzales E, et al: Eficacia y seguridad del tratamiento con maralixibat en pacientes con síndrome de Alagille y prurito colestásico (ICONIC): un estudio aleatorizado de fase 2. Lancet 2021; 398: 1581-1592.
- Agencia Europea de Medicamentos, www.ema.europa.eu/en/documents/overview/livmarli-epar-medicine-overview_de.pdf,(última consulta: 07.08.2023).
- Rizwanullah, Saad M, Ahmad QT, et al: Síndrome de Alagille en un lactante: Informe de un caso poco frecuente. J Dig Dis Hepatol 2022: 6: 176. www.gavinpublishers.com/article/view/alagille-syndrome-in-an-infant-a-rare-case-report,(última consulta: 07.08.2023).
PRÁCTICA GP 2023; 18(8): 22
