El síndrome de Still en la infancia y en la edad adulta

En 1896 se identificó por primera vez una forma de reumatismo infantil crónico, en el que además de la artritis aparecían síntomas de inflamación general masiva. Durante mucho tiempo, la enfermedad se denominó síndrome de Still o enfermedad de Still y se clasificó como una forma de artritis juvenil. Con la clasificación de la artritis idiopática juvenil (AIJ), la enfermedad se clasificó como AIJ sistémica (AIJS). Muchos niños padecen SJIA sin artritis, lo que se conoce como síndrome de Still juvenil (jSD). El artículo ofrece una visión general de las formas infantil y adulta del síndrome de Still.

En 1896, el pediatra inglés Georg Frederic Still describió por primera vez una forma de reumatismo infantil crónico en la que, además de la artritis, aparecían síntomas de inflamación general masiva [1]. Durante mucho tiempo, la enfermedad se denominó síndrome de Still o enfermedad de Still y se clasificó como una forma de artritis juvenil. Con la clasificación de la artritis idiopática juvenil (AIJ) por la ILAR [2], la enfermedad se clasificó como AIJ sistémica (AIJS). Muchos niños padecen SJIA sin artritis; hablamos entonces de enfermedad de Still juvenil (jSD) [3]. A pesar de los informes de casos individuales, no fue hasta 1971 cuando el reumatólogo inglés E.G.L. Bywaters publicó una descripción sistemática de la enfermedad de Still de inicio en la edad adulta (AOSD) [4].

La SJIA, la jSD como formas infantiles y la AOSD presentan otras diferencias además de los distintos momentos de la primera manifestación, pero tienen muchas similitudes. Este resumen ofrece una visión general de las formas infantil y adulta del síndrome de Still.

Patogénesis

La SJIA y la AOSD se distinguen de las demás artritis inflamatorias por el hecho de que, según los conocimientos patogenéticos actuales, el componente autoinflamatorio es más importante que el componente autoinmune. Históricamente, la AIJS, como todos los demás subtipos de AIJ, se clasificaba como enfermedades reumáticas de la infancia y la adolescencia en el grupo de las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, ahora se entiende que la AIJS es una enfermedad autoinflamatoria [5]. Las enfermedades “autoinflamatorias ” (EIA) suelen ser el resultado de disfunciones del sistema inmunitario innato. Muchas EIA tienen causas monogenéticas, es decir, están provocadas por mutaciones en uno de los genes que codifican proteínas o factores reguladores de las vías de transducción de señales proinflamatorias del sistema inmunitario innato. Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: en este caso, una desregulación monogenética de la vía de señalización de la IL-1 puede ser el factor causante. Entre ellos se incluyen los síndromes periódicos asociados a la cipirina (CAPS) [6,7], la fiebre mediterránea familiar (FMF) [7,8] y la deficiencia de mevalonato quinasa (MKD) [9]. Otros patomecanismos se encuentran en el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS) [10] o la deficiencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA) [11].

La clasificación de la SJIA y la AOSD en la AID se basa principalmente en tres observaciones clave:

Durante las fases activas de la enfermedad, se observa un aumento significativo de la activación de genes que, o bien tienen un efecto amplificador en la vía de la IL-1, o bien dan lugar a una activación de los macrófagos o los granulocitos [12].

la proteína S100A12 como marcador de una activación de macrófagos y granulocitos se encuentra significativamente aumentada [13,14].

Los fármacos que bloquean la vía de la IL-1, o los dirigidos contra la IL-6 o su receptor, tienen éxito terapéutico, mientras que las terapias como los inhibidores del TNF-alfa, que tienen éxito en la AR u otras formas de AIJ, suelen ser insuficientemente eficaces.

Cuadro clínico y diagnóstico

En Alemania, sólo se dispone de datos epidemiológicos para la SJIA. Según esto, la incidencia de la AIJ es de aprox. 16,5/100 000/año. [15] de los cuales aprox. el 5% son casos con AIJS, lo que corresponde a un número de aprox. 80 nuevos casos anuales. La edad pico del SJIA se sitúa entre los 2 y los 4 años de edad [5]. En Japón, la AIJ tiene una proporción mucho mayor de todos los pacientes con AIJ, representando alrededor del 50% de los casos [16]. No se dispone de cifras de incidencia de la AOSD en adultos en Alemania, pero según los datos de Francia y Noruega, es probable que la incidencia sea significativamente inferior a la de la SJIA, entre 0,16 y 0,4/100 000/año [17]. En conjunto, por tanto, dentro de las artritis reumatoides en niños y en adultos, se trata de patrones de enfermedad bastante raros. Una característica típica del SJIA y la AOSD es la aparición casi simultánea de 1. artralgias o artritis, 2. intermitente, alta (picos de fiebre, “fiebre en picos”) y 3. un exantema volátil de color salmón en su mayor parte (Fig. 1B). La afectación articular afecta preferentemente a las articulaciones grandes y suele tener un curso destructivo si no se trata. (Fig. 1A). Además, suele haber linfadenopatía generalizada, hepatomegalia y/o esplenomegalia. (Fig. 1B+D). Pueden producirse manifestaciones orgánicas complicadas, sobre todo en caso de actividad elevada del síndrome de Still, que en algunos casos empeoran considerablemente el pronóstico: En el síndrome de activación de macrófagos (SAM), potencialmente mortal, una tormenta de citoquinas con activación consecutiva de los macrófagos conduce a la hemofagocitosis de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea con fiebre persistente y fallo orgánico múltiple, incl. un derrame cerebral grave. síntomas neurológicos [18]. La afectación cardiaca suele manifestarse como pericarditis (Fig. 1C), menos comúnmente miocarditis, taponamiento o endocarditis no infecciosa [19]. La afectación pulmonar en el síndrome de Still puede ser muy diversa y, por lo tanto, puede causar problemas a la hora de diferenciarla de las infecciones y las enfermedades pulmonares intersticiales en particular [20]. La amiloidosis sistémica se observa en raras ocasiones, normalmente en asociación con una actividad prolongada e incontrolada de la enfermedad [3,5,21–24].

En cuanto a los diagnósticos de laboratorio, no existen parámetros específicos ni para la SJIA ni para la jSD y la AOSD. A diferencia de otras enfermedades reumatológicas con artritis, los anticuerpos antinucleares (ANA) que suelen ser positivos en la AIJ están ausentes, al igual que los factores reumatoides (FR) típicos de la artritis reumatoide. Esto es congruente con los hallazgos sobre la patogénesis. Sin embargo, más adelante en el curso de la enfermedad, también pueden aparecer autoanticuerpos (ANA e IgM-Rf) en pacientes con SJIA [25]. Además de un aumento de los parámetros inflamatorios generales (VSG, leucocitosis), se observan inicialmente valores elevados de ferritina, sobre todo en la AOSD: normalmente ≥ 5 veces el valor superior normal. No obstante, incluso con este umbral, la especificidad para una AOSD es sólo de alrededor del 50% [26], por lo que deben considerarse otras causas de hiperferritinemia para el diagnóstico diferencial, especialmente las neoplasias malignas y las infecciones [27]. Tanto en niños como en adultos, el aumento rápido o los niveles excesivamente altos de ferritina deben considerarse como MAS [28]. La proteína S100A12, un marcador de la activación de macrófagos y granulocitos, es interesante como valor de laboratorio en dos aspectos. Por un lado, los niveles extremadamente altos de esta proteína indican la génesis autoinflamatoria de los tres patrones de enfermedad y, por otro, esta proteína parece ser un biomarcador relevante tanto para la SJIA, la jSD y la AOSD [13,14]. Sin embargo, a diferencia de la situación en los niños, este parámetro no ha tenido hasta ahora un valor consensuado en el diagnóstico de la forma adulta debido a una validación insuficiente [30,31]. Muchos otros biomarcadores no han sido suficientemente validados hasta ahora [13]. Sin embargo, cada vez hay más indicios de que la determinación de la IL-18 sérica en niños y adultos podría permitir un diagnóstico más específico del síndrome de Still, por ejemplo también en la diferenciación de la sepsis [29]. Sin embargo, la disponibilidad de la determinación es limitada en la atención rutinaria.

Por lo tanto, el diagnóstico del síndrome de Still se basa en una constelación característica de síntomas en combinación con parámetros inflamatorios elevados en niños según la recomendación consensuada de un grupo de expertos, así como en adultos según las recomendaciones de la directriz [3,9,30] con la condición de que se excluyan causas alternativas. Los diagnósticos diferenciales importantes son las infecciones y las neoplasias malignas, los síndromes autoinflamatorios hereditarios (más frecuentes en la infancia) y las enfermedades reumatológicas alternativas (Tabla 1).

Terapia y pronóstico

Hasta mediados del siglo XX, la mortalidad del síndrome de Still infantil superaba el 40% de los casos. Sólo la introducción de corticosteroides en la terapia [30] redujo la letalidad. Los pacientes con SJIA fueron también los primeros casos de reumatología pediátrica en recibir terapia con metotrexato [31]. El tratamiento de la AOSD se basó en la terapia de la SJIA. Para la terapia del MAS se han desarrollado protocolos propios que incluyen ciclosporina A [32]. No obstante, antes de la introducción de las terapias inhibidoras de la interleucina, la mortalidad en niños y adultos con síndrome de Still era superior al 10%. Posteriormente, a principios de la década de 2000, se introdujeron con éxito terapias en la AIJS con el anatgonista recombinante del receptor de la IL-1 anakinra [33] y el anticuerpo monoclonal tocilizumab [34] dirigido contra el receptor de la IL-6. Los corticosteroides sistémicos siguen siendo un componente esencial de la terapia durante la fase inicial. Como se ha descrito anteriormente, la certeza diagnóstica de la primera manifestación de las tres enfermedades es limitada debido a la falta de parámetros específicos. No obstante, en los últimos años se han establecido protocolos terapéuticos que ya utilizan inicialmente el antagonista recombinante del receptor de IL-1 anakinra para ahorrar esteroides [35]. Mientras tanto, existen protocolos terapéuticos consentidos basados en pruebas de la Sociedad de Reumatología Infantil y Adolescente (GKJR) para el SJIA y el síndrome de Still infantil [3].

Según las directrices, se recomiendan los glucocorticoides sistémicos como terapia aguda para la AOSD. Se sugiere metotrexato o inhibidores de la calcineurina (normalmente ciclosporina A) para ahorrar glucocorticoides cuando la actividad de la enfermedad es baja, y anakinra, canakinumab o tocilizumab cuando la actividad aumenta o fracasan las terapias convencionales. La anakinra y el canakinumab también pueden utilizarse como terapia de primera línea en casos de elevada actividad de la enfermedad. La aprobación de la EMA en Europa para la AOSD sólo existe actualmente para la anakinra (tras el fracaso de los glucocorticoides y los AINE, alternativamente antes en caso de actividad de la enfermedad de moderada a alta) y el canakinumab (tras el fracaso de los glucocorticoides y los AINE), pero a diferencia de la situación con la SJIA, no para el tocilizumab.

La Sociedad Alemana de Reumatología (DGRh) publicó la correspondiente directriz S2 [23,24,36]. En principio, se recomienda un enfoque por etapas para niños y adultos, basado en la clínica actual, el laboratorio de inflamación y las comorbilidades. El objetivo del tratamiento es lograr la remisión con el menor uso posible de fármacos que contengan esteroides.

Diferencias entre el síndrome de Still juvenil y adulto

La mayoría de los expertos consideran que las formas juvenil y adulta del síndrome de Still son un continuo de la enfermedad con diferentes manifestaciones fenotípicas [30]. Esto se apoya en particular en constelaciones de riesgo genético comparables y en una presentación clínica muy similar, salvo en los dominios individuales. y una respuesta terapéutica comparable a la interleucina o a los bloqueos de los receptores correspondientes, lo que a su vez podría indicar la misma patogénesis [37]. Sin embargo, también se conocen diferencias. Por ejemplo, la proporción de sexos en la SJIA está equilibrada, mientras que en la AOSD dos tercios de los pacientes son mujeres. Otras diferencias pueden explicarse por un sistema inmunitario más inmaduro en los niños en comparación con los adultos, por ejemplo, la fuerte acumulación estacional en los meses más fríos (¿desencadenantes infecciosos?) y la acumulación de un curso crónico (¿enfermedad más agresiva de aparición más temprana y curso grave?) en la forma juvenil [37]. También se observan diferencias en la presentación clínica; por ejemplo, la faringodinia es tan característica de una primera manifestación en la edad adulta (aproximadamente en el 60% de los casos) que ha encontrado su lugar en los criterios de clasificación de Yamaguchi, pero en la infancia sólo está presente en el 10% de los casos [38]. En cuanto a la afectación articular (Fig. 2) , la cadera y la columna cervical constituyen un problema importante en la infancia, con un 32% y un 24% respectivamente, mientras que estas articulaciones se ven afectadas en menos del 2% de los adultos [39]. En la AIJS, también hay pruebas de un proceso autoinmune, que parece cobrar cada vez más relevancia, al menos en el curso de la enfermedad. Cabe mencionar aquí la asociación con el sistema HLA [40], el curso como poliartritis con desarrollo de autoanticuerpos [25], la activación de las células Th1 y Th17 y los déficits funcionales de las células T reguladoras [41]. Aparentemente, el sistema inmunitario adaptativo puede verse comprometido durante el curso de la enfermedad, lo que entonces también provoca cambios en las vías de señalización que mantienen la enfermedad [42]. Las consecuencias terapéuticas aún no se han investigado adecuadamente.

En cuanto a la terapia, existen diferencias significativas entre el SJIA y la AOSD en el nivel de evidencia y la situación de aprobación [23,24]Por ejemplo, aunque se dispone de ECA con criterios de valoración primarios satisfactorios para las opciones aprobadas por el SJIA metotrexato, AINE, tocilizumab, anakinra y canakinumab, la base de pruebas para adultos es limitada y la aprobación de la AOSD es formalmente sólo para anakinra y canakinumab.

Resumen

Las formas infantil y adulta tienen muchas similitudes, pero también diferencias, además de la distinta edad de la primera manifestación. Tanto la SJIA y la jSD como la AOSD difieren fundamentalmente en su patogénesis de las otras formas de artritis inflamatoria en el grupo de edad respectivo (AIJ y artritis reumatoide) y ahora se entienden como enfermedades autoinflamatorias. Si se sospecha de SJIA/jSD, debe consultarse a un reumatólogo pediátrico en una fase temprana, o a un reumatólogo si se sospecha de AOSD.

Mensajes para llevarse a casa

• Las formas infantil y adulta del síndrome de Still son similares, pero no iguales.
  • Las características clínicas son:
    Artralgias/artritis (que afectan principalmente a las “grandes” articulaciones) y signos de autoinflamación (fiebre, exantema)
  • Niños: HSM frecuente, Adultos: faringitis estreptocócica
• Kinder: 
  • inicialmente a menudo sin artritis (40%)
  • Curso monofásico en el 40% de los casos.
  • Prevalencia en función de la etnia
• Paso a enfermedad poliarticular sin autoinflamación
• Son posibles cursos potencialmente mortales debidos a MAS y perimiocarditis.
• El importante papel patogénico admitido de la IL-1 (y la IL-6) tiene consecuencias para la planificación de la terapia.

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