Los científicos han demostrado recientemente que los raros desajustes hereditarios en el SLC32A1, un gen que codifica el transportador vesicular del ácido gamma-aminobutírico, pueden causar epilepsias genéticas con convulsiones febriles. Ahora la pregunta era si estos genes mal codificados podían ser también responsables de la encefalopatía epiléptica.
Los miembros de la familia de proteínas transportadoras de solutos (SLC) transportan una gran variedad de sustratos, siendo los aminoácidos los más comunes. Se ha demostrado que SCL32A1 transporta ácido gamma-aminobutírico (GABA) y glicina a las vesículas sinápticas (VS). Por ello, también se denomina transportador vesicular de GABA (VGAT) o transportador vesicular de aminoácidos inhibidores (VIAAT). El GABA es un importante neurotransmisor inhibidor crucial para el buen funcionamiento del cerebro maduro. Junto con la glicina, el GABA también actúa como neurotransmisor inhibidor en la médula espinal y el tronco encefálico. Dado que la alteración de la neurotransmisión GABA-érgica es una causa establecida de epilepsia y trastornos del neurodesarrollo, el deterioro de la función VGAT es una causa plausible de la encefalopatía epiléptica y del desarrollo (DEE) [1]. Recientemente, se han descrito raras variantes heterocigóticas de sentido erróneo en SLC32A1 que podrían aislarse en familias con el fenotipo de epilepsia genética con convulsiones febriles plus (GEFS+) y epilepsia generalizada idiopática [2]. Los familiares afectados presentaban una amplia gama de tipos de crisis: por ejemplo, crisis febriles, crisis focales, crisis generalizadas y crisis no clasificadas, pero ningún retraso del desarrollo (DD) ni discapacidad intelectual (DI). En un estudio se ha ilustrado ahora la causalidad de las variantes mediante modelización in silico y su evaluación funcional en un modelo de cultivo de células neuronales [3].
Cuatro casos de pacientes bajo el microscopio
La secuenciación del exoma identificó a cuatro individuos con encefalopatía epiléptica y del desarrollo y variantes missense de novo en SLC32A1. Para evaluar la causalidad, también se realizó una evaluación funcional de las variantes identificadas en un modelo de cultivo de células neuronales de ratón. Los resultados mostraron un retraso global del desarrollo y un retraso mental de moderado a grave en los cuatro pacientes. Las convulsiones comenzaron a los 4 meses y 1 mes de edad en los sujetos 1 y 4, respectivamente, y en la primera infancia en los sujetos 2 y 3 (a los 15 y 18 meses de edad, respectivamente). Los individuos 1 y 4 mostraron inicialmente alteraciones focales y focales de la conciencia, mientras que en los individuos 2 y 3 predominaron las convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Además, el sujeto presentó 2 crisis mioclónicas y estado epiléptico con sospecha de epilepsia atónica mioclónica. También presentaba convulsiones focales con alteración de la conciencia. A pesar de la semiología convulsiva focal inicial de la persona 4, esta persona desarrolló posteriormente una epilepsia generalizada con crisis atónicas generalizadas, mioclónicas y tónico-clónicas generalizadas, así como mioclonía palpebral.
Durante el curso de la epilepsia, los cuatro individuos experimentaron al menos algunos periodos prolongados libres de convulsiones. En los momentos en que las convulsiones se intensificaron, todos los individuos tuvieron periodos de ralentización del desarrollo y también de regresión. Las cuatro variantes de novo en SLC32A1 identificadas en este estudio incluían cambios de sentido erróneo.
El modelo de ratón debe proporcionar información
Para investigar los efectos de las cuatro variantes de VGAT sobre la neurotransmisión inhibitoria, se expresaron construcciones lentivirales de cada variante en neuronas GABAérgicas estriatales de ratón en cultivos de microislas. Las neuronas individuales que crecen en microislas de astrocitos forman sinapsis sólo consigo mismas. Los registros electrofisiológicos de estas neuronas aisladas y autápticas permiten un análisis detallado de la neurotransmisión de neuronas individuales en condiciones definidas y son idóneos para los análisis de estructura-función de las proteínas sinápticas. La VGAT de humanos y ratones tiene un 98,5% de identidad a nivel de aminoácidos.
La modelización in silico y los análisis funcionales mostraron que tres de las variantes localizadas en las hélices conducen a una reducción del tamaño cuántico, lo que se asocia a un llenado deficiente de las vesículas sinápticas con GABA. La cuarta variante, localizada en el N-terminal del ácido gamma-aminobutírico vesicular, no tiene ningún efecto sobre el tamaño cuántico pero aumenta la probabilidad de liberación presináptica, dando lugar a una mayor depresión sináptica tras la estimulación de alta frecuencia.
Así pues, las variantes del ácido gamma-aminobutírico vesicular pueden afectar a la neurotransmisión GABAérgica por al menos dos mecanismos: el del llenado de las vesículas sinápticas y la alteración de la plasticidad sináptica a corto plazo. Así pues, podrían detectarse variantes de sentido erróneo de novo en SLC32A1 como causa de encefalopatía epiléptica y del desarrollo.
Literatura:
- Maljevic S, Møller RS, Reid CA, et al: Espectro de las variantes del receptor GABAA en la epilepsia. Curr Opin Neurol 2019; 32: 183-190.
- Heron SE, Regan BM, Harris RV, et al: Association of SLC32A1 missense variants with genetic epilepsy with febrile seizures plus. Neurología 2021; 96: e2251-e2260.
- Platzer K, Sticht H, Bupp C, et al: Las variantes de novo con sentido erróneo en SLC32A1 causan una encefalopatía epiléptica y del desarrollo debida al deterioro de la neurotransmisión GABAérgica. Ann Neurol 2022; 92: 958-973.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2023; 21(2): 32
