¿Cuáles son las causas que conducen a una respuesta inadecuada a los insultos? ¿Cómo cambia un órgano como el pulmón con la edad, haciendo que la población de más edad sea más susceptible a enfermedades relacionadas con la edad como la EPOC, el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), lo que conlleva una menor esperanza de vida, calidad de vida y mayores necesidades de cuidados? ¿Y hasta qué punto estamos en la búsqueda del santo grial que detenga el envejecimiento y nos ofrezca una opción de tratamiento adecuada para la vejez?
En vista de la pandemia de COVID-19 y sus graves complicaciones respiratorias, se ha reconocido que las personas mayores son más susceptibles a las enfermedades respiratorias. En los pacientes de edad avanzada, las consecuencias de las infecciones respiratorias como el SRAS-CoV-2 son más graves y la tasa de mortalidad es mayor. A medida que la población mundial envejece, las sociedades y los sistemas sanitarios se enfrentan a un aumento significativo de las enfermedades respiratorias y sus complicaciones asociadas. Además de la correlación entre la edad y una mayor incidencia de infecciones, también se observa una mayor prevalencia de enfermedades pulmonares crónicas (EPC) con la edad. Pero, ¿cuáles son las causas que conducen a una respuesta inadecuada a los insultos? ¿Cómo cambia con la edad un órgano como el pulmón, haciendo que la población de más edad sea más susceptible a enfermedades relacionadas con la edad como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), lo que conlleva una menor esperanza y calidad de vida y una mayor necesidad de cuidados? ¿Y hasta qué punto estamos en la búsqueda del santo grial que detenga el envejecimiento y nos ofrezca un tratamiento adecuado para la vejez y las canas?
Senescencia
En general, el envejecimiento se asocia a un deterioro progresivo de la función de los órganos, lo que hace a las personas mayores más susceptibles al desarrollo de enfermedades, seguidas de una posible muerte debida a los retos cotidianos. Los mecanismos degenerativos subyacentes al envejecimiento son mecanismos celulares que López-Otín et al. han descrito como un sello distintivo del envejecimiento. Recientemente, actualizaron sus nueve sellos anteriores a doce sellos del envejecimiento, que incluyen inestabilidades genómicas, desgaste de los telómeros, alteraciones epigenéticas, pérdida de proteostasis, macroautofagia alterada, sensibilidad desregulada a los nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular, comunicación intercelular alterada, inflamación crónica, disbiosis y agotamiento de las células madre [1]. Una característica central es la senescencia celular y los procesos que la acompañan, descubiertos hace más de 60 años por Hayflick y Moorehead. Observaron que los fibroblastos humanos primarios en cultivo tienen un número limitado de repeticiones antes de entrar en un estado irreversible de detención del crecimiento celular. Desde entonces, la senescencia se ha convertido en un tema y un nuevo campo de investigación para comprender los mecanismos subyacentes y allanar el camino a enfoques farmacéuticos para prevenir y tratar las enfermedades relacionadas con la edad.
Varios signos de envejecimiento están asociados a las enfermedades pulmonares crónicas más mortales: EPOC, FPI y cáncer de pulmón [2]. La acumulación de células senescentes se considera una de las principales causas de la disfunción de los órganos en la vejez y del desarrollo de estas enfermedades. La senescencia celular es una detención irreversible del crecimiento que se produce tras un cierto número de repeticiones en el ciclo celular o debido a factores exógenos como el estrés. Se caracteriza por el hecho de que la reentrada en el ciclo celular y, por tanto, la capacidad de proliferación es irreversible. La detención del crecimiento puede estar causada por el acortamiento de los telómeros durante cada replicación o por daños inducidos en el ADN debidos al estrés u otros factores. Los telómeros son los extremos de los cromosomas que no contienen información genética codificada pero tienen una función protectora.
La enzima telomerasa, responsable del mantenimiento de los telómeros, es a menudo el blanco de mutaciones y el patomecanismo de ciertas enfermedades, entre ellas las pulmonares crónicas como la FPI. Los defectos en el proceso de reparación del ADN y las inestabilidades genómicas, junto con el acortamiento de los telómeros relacionado con la edad, contribuyen al daño genético, otro sello distintivo del envejecimiento. El daño en el ADN causado por el acortamiento de los telómeros activa la vía supresora de tumores p53 a nivel celular. Entre los factores que contribuyen a la senescencia se encuentran el estrés celular, la radiación ionizante, las terapias citotóxicas y las mutaciones somáticas que conducen a la activación de la vía de señalización p16. La activación de las vías de señalización de p53 y p16 conduce a la inducción de p21, un marcador de senescencia, y por tanto a la detención del ciclo celular. Una célula senescente se caracteriza por la secreción de citoquinas proinflamatorias y el fenotipo secretor profibrótico asociado a la senescencia (SASP), a través del cual la célula media sus funciones célula-externo. El SASP se compone de varias citoquinas y mediadores inflamatorios que actúan como mensajeros de señalización. Uno de ellos es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). El TGF-β induce la senescencia en las células circundantes a través de la secreción paracrina, lo que conduce a la remodelación del tejido (Fig. 1) . Además, el SASP recluta células inmunitarias como macrófagos, neutrófilos, células asesinas naturales (NK) y células T, lo que conduce a la eliminación de las células senescentes por fagocitosis y apoptosis, una muerte celular programada. En conjunto, esto conduce al agotamiento de las células madre y a la inflamación crónica. Los cambios epigenéticos y relacionados con la edad en el comportamiento de crecimiento intrínseco de las células y la comunicación intercelular también podrían contribuir al agotamiento observado de las células madre y provocar un deterioro de la función regenerativa de todo el cuerpo humano.
Las personas mayores son más susceptibles a los patógenos externos
La pérdida de proteostasis puede explicarse por la desregulación de la función proteasomal, que conduce a una degradación ineficaz de las propias proteínas de la célula. Esto puede conducir a una mayor acumulación de productos de desecho dentro de la célula, lo que resulta en una respuesta de estrés celular exagerada. También pueden observarse cambios metabólicos como el aumento de la glucólisis, la disfunción mitocondrial y la aparición de especies reactivas del oxígeno (ROS). Mientras que los niveles bajos de ROS desencadenan generalmente la apoptosis, los niveles elevados de ROS se asocian al envejecimiento. Este estrés oxidativo podría contribuir a la reducción de la actividad proteasomal, a la regulación transcripcional de p53, a la inducción de p21 y a la senescencia inducida por el estrés [3].
El cuerpo humano funciona gracias a la interacción de varios sistemas de órganos circulantes que se influyen mutuamente. En respuesta al contacto con agentes patógenos causantes de enfermedades, la primera línea de defensa del organismo envía una señal al sistema inmunitario innato para que luche contra la invasión eliminando la amenaza y evitando así daños en los tejidos. Dado que las personas mayores son más susceptibles a las enfermedades desencadenadas por patógenos externos como los virus, y que la inflamación crónica también se considera un sello distintivo del envejecimiento, es crucial investigar los cambios relacionados con la edad en el sistema inmunológico y su posible contribución a las enfermedades relacionadas con la edad o incluso su efecto preventivo. Las células inmunitarias son reclutadas por el SASP secretado por las células senescentes, lo que constituye otra razón para estudiar el sistema inmunitario en el contexto del envejecimiento. El proceso de envejecimiento del sistema inmunitario se conoce como inmunosenescencia y fue descrito originalmente por Roy Walford.
En resumen, el sistema inmunitario que envejece no consigue eliminar eficazmente las células senescentes, lo que conduce a un aumento de su número y acumulación. Las características y los cambios del envejecimiento descritos anteriormente también se aplican al sistema inmunológico. Estudios recientes han sacado a la luz varias características del sistema inmunitario que envejece. Un aspecto clave es el fenómeno de la “inflamación”. Como descubrió Claudio Fransceschi en 2000, el envejecimiento provoca una inflamación crónica constante y de bajo grado, que se caracteriza por un aumento de los marcadores inflamatorios en el torrente sanguíneo. Otro cambio significativo en la vejez es la regresión del timo, que conlleva un cambio en la composición celular. Esto conduce a una producción reducida de linfocitos T en el timo, pero también a un número reducido de linfocitos B en la médula ósea y a una disminución de células T ingenuas frescas. Además, los linfocitos maduros son menos funcionales y las células T están menos activadas. Como resultado, la función del sistema inmunitario adaptativo disminuye considerablemente. La estimulación antigénica prolongada por factores ambientales y patógenos con el aumento de la edad puede estimular aún más el sistema inmunitario mediante la activación constante de los macrófagos, lo que conduce a un estrés crónico y a un estado inflamatorio. Además, la función de las células individuales se deteriora con la edad. Los macrófagos tienen una capacidad fagocítica reducida, mientras que las células presentadoras de antígenos tienen una capacidad reducida debido a la menor expresión de correceptores y moléculas MHCII, que son cruciales para reconocer los patógenos invasores y eliminar la función de unión. Esta constatación relativamente reciente de cómo el sistema inmunitario contribuye al proceso de envejecimiento ha dado lugar a muchas preguntas sobre su comprensión, pero también sobre posibles intervenciones y a una cantidad considerable de investigaciones en curso [4].
Sin embargo, es importante comprender que la senescencia es un fenómeno natural y necesario. Al alertar al sistema inmunitario para que elimine las células senescentes, se previene la inestabilidad genómica y la acumulación de daños en el ADN. La activación de ciertos oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores inducen la senescencia. En este contexto, la senescencia inducida por oncogenes actúa como supresor tumoral al promover la eliminación de tumores y evitar así la acumulación de células senescentes y la posible aparición de disfunciones orgánicas. La senescencia ya está presente en los pulmones inmediatamente después del nacimiento y desempeña un papel central en el desarrollo postnatal de los pulmones. Sin embargo, con el aumento de la edad, el equilibrio entre la acumulación y la degradación de las células senescentes cambia [5].
Envejecimiento pulmonar
Las enfermedades pulmonares crónicas, en particular la EPOC, se han convertido en la tercera causa de muerte. Entre los factores que contribuyen a esta alarmante tendencia se encuentran el aumento de factores de riesgo como la contaminación y el tabaquismo, pero el envejecimiento de la población también desempeña un papel importante en este desarrollo [6]. Los pulmones ocupan una posición única como órgano activamente expuesto al mundo exterior a través de la inhalación de aire y potencialmente portador de agentes patógenos como bacterias, polen, partículas, vapores y muchos otros. En consecuencia, una respuesta inmunitaria que funcione correctamente es de vital importancia. Como ya se ha mencionado, se sabe que el proceso de envejecimiento conduce a una respuesta inmunitaria menos robusta, un fenómeno conocido como inmunosenescencia. Basándose en estos conocimientos, se han desarrollado vacunas especiales para la población anciana que contienen una mayor concentración de antígeno y un refuerzo adicional para mejorar la respuesta inmunitaria.
Para comprender cómo cambian los pulmones con la edad, debemos examinar más detenidamente su estructura. Dos bronquios principales se extienden desde la tráquea hasta cada pulmón. Se ramifican en bronquios más pequeños y finalmente en bronquiolos. En los extremos de estos bronquiolos se encuentran los alvéolos, donde tiene lugar el intercambio de gases (Fig. 2) . Los alvéolos pulmonares están formados por diferentes tipos de células, que contribuyen conjuntamente a su funcionalidad. La membrana alveolar, formada por células epiteliales alveolares, está recubierta por una capa de surfactante y reviste la superficie interna del alvéolo, que entra en contacto con el aire inhalado. Alrededor de estos alvéolos, las células endoteliales forman los capilares que se encargan de suministrar sangre desoxigenada a los alvéolos y de transportar la sangre oxigenada de los pulmones al resto del cuerpo humano. El tejido conjuntivo en forma de matriz extracelular (MEC) y los fibroblastos que la producen se encuentran entre estas células endoteliales y las células epiteliales alveolares del alvéolo. Además, las células inmunitarias, tanto circulantes como sésiles, como los macrófagos alveolares, están presentes en el tejido pulmonar y desempeñan un papel decisivo en la defensa primaria contra los patógenos invasores. Las células epiteliales alveolares de tipo 2 (AEC2), que producen surfactante para reducir la tensión superficial en los alvéolos, actúan como células madre epiteliales del pulmón. Son capaces de diferenciarse a través de etapas intermedias en células epiteliales alveolares de tipo 1 (CEA1), que son las responsables de facilitar el intercambio gaseoso. Estas AEC1 constituyen la mayoría de las células de los alvéolos [7].
El envejecimiento provoca diversos cambios, entre ellos modificaciones en la composición celular de los pulmones. En particular, se observa una disminución del número de células epiteliales alveolares y un aumento de fibroblastos y células endoteliales. Estos cambios van acompañados de un agrandamiento de los alvéolos, una reducción de la elasticidad pulmonar y un engrosamiento de las paredes de las vías respiratorias pequeñas, lo que conduce a una reducción general de la capacidad pulmonar. Estos cambios se atribuyen al agotamiento de las células madre pulmonares y a una composición alterada de la MEC. Una mayor predisposición a la neumonía en la población anciana se ha explicado por una menor depuración mucociliar y una menor frecuencia de batido de los cilios del epitelio ciliado respiratorio de las vías respiratorias, que desempeña un papel central en la eliminación de patógenos [2].
Las mutaciones genéticas provocan el acortamiento de los telómeros en la FPI
Las enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes como la FPI se caracterizan por la formación progresiva e irreversible de tejido cicatricial en el parénquima pulmonar. Paralelamente a la EPOC como enfermedad relacionada con la edad, la FPI está fuertemente asociada al envejecimiento. Aunque se considera que los fibroblastos son uno de los principales tipos celulares responsables del desarrollo y la progresión de la FPI al producir un aumento de la MEC y, por tanto, tejido cicatricial, se han observado numerosos cambios específicos en los distintos tipos celulares. Se han identificado mutaciones del gen de los telómeros en muestras de pacientes, que dan lugar a telómeros acortados en la FPI. En AEC2, en particular, se han identificado numerosas mutaciones genéticas asociadas a daños en el ADN y atribuibles a cambios teloméricos. Por lo tanto, se considera que la erosión de los telómeros es uno de los factores determinantes de la FPI. Además, la disfunción mitocondrial y la presencia de SASP se detectan en los pulmones de la FPI. Otros análisis revelaron marcadores tisulares específicos asociados a la apoptosis y la senescencia en las AEC2, como p21, p16 y una mayor activación de la beta-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-galactosidasa) en comparación con los controles. La SA-β-galactosidasa sirve como biomarcador adicional para medir la senescencia en las células. En general, la mayor actividad de senescencia observada en la FPI perjudica la capacidad regenerativa de las células madre pulmonares y, en consecuencia, afecta a la regeneración pulmonar en general [8,9].
Como los pulmones están expuestos a agentes patógenos del exterior, necesitan un mecanismo de defensa local. En los pulmones hay células inmunitarias residentes y circulantes, la mayoría de las cuales son macrófagos alveolares (MA). Estos AM especializados actúan como primera respuesta del sistema inmunitario. En el pulmón homeostático, los AM secretan citocinas antiinflamatorias para mantener el entorno pulmonar hasta que son activados por patógenos. Sin embargo, en el pulmón envejecido o durante una inflamación, los AM liberan mediadores inflamatorios como las citoquinas proinflamatorias, afectando así a las células epiteliales alveolares y a otros tipos celulares del pulmón. Entre las citocinas proinflamatorias secretadas, el TGF-β ejerce una influencia específica sobre las células. Los fibroblastos son activados por el TGF-β e impulsados a diferenciarse en miofibroblastos. Dado que los fibroblastos producen componentes de la MEC, su activación conduce a su expansión. Esto conduce a la fibrosis, caracterizada típicamente por una mayor deposición de MEC, que impide un intercambio de gases suficiente debido al aumento de la distancia entre las CEA1 y los capilares. Como ya se ha mencionado, este cambio se considera una de las principales causas de la FPI [4]. Además, el deterioro de la función del sistema inmunológico asociado al proceso de envejecimiento y su menor defensa contra los patógenos pueden agravar aún más la FPI persistente y su progresión.
El creciente interés por la senescencia no sólo ha contribuido significativamente a la comprensión de este proceso, sino también a encontrar una cura para las enfermedades relacionadas con la edad. Se han lanzado nuevos senolíticos al mercado farmacéutico, pero aún no se utilizan en la práctica clínica. Como su nombre indica, los senolíticos remedian la senescencia inhibiendo las vías antiapoptóticas de las células senescentes (SCAP), induciendo así la apoptosis en las células senescentes y limitando potencialmente las disfunciones relacionadas con el envejecimiento. En estudios recientes, los senolíticos dasatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, y quercetina, un inhibidor de la quinasa no específico que se dirige a los módulos metabólicos responsables de los genes SCAP, se investigaron en pacientes con FPI en ensayos clínicos. El efecto positivo sobre el epitelio alveolar y la respuesta inhibidora de la fibrosis de estos fármacos se ha demostrado en estudios experimentales ex vivo [10].
Los estudios destacan la capacidad moduladora de las células inmunitarias
A pesar de todos los esfuerzos, aún no se ha encontrado el santo grial y todavía no se ha aprobado ningún senolítico como opción terapéutica debido a una selectividad o unos efectos secundarios insuficientes. Sin embargo, se están llevando a cabo ensayos en las primeras fases, que allanan el camino para futuros avances. Muchas interacciones celulares, como la interferencia con el sistema inmunitario, en el desarrollo y la progresión de la senescencia aún no se comprenden del todo, lo que pone de relieve la necesidad de seguir investigando, sobre todo teniendo en cuenta el creciente envejecimiento de la población.
En nuestro grupo de investigación, nos centramos en los cambios senescentes, especialmente en el pulmón distal. El enfoque más reciente se centra en los efectos de la alteración del sistema inmunitario en el epitelio alveolar. Estudios recientes hacen hincapié en la capacidad de las células inmunitarias para modificar las células madre. Como se ha descrito anteriormente, las células senescentes reclutan células inmunitarias como los macrófagos a través de diversos mediadores con el fin de eliminarlas. Por el contrario, los macrófagos segregan diversas citocinas, como la interleucina 1β (Il-1β), 6 (Il-6) o el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), que afectan directamente a las células madre al mermar sus capacidades de proliferación y diferenciación y que también están asociadas a la inmunosenescencia. Hemos desarrollado un modelo de célula madre inmunitaria-organoide para estudiar la interacción entre las células madre alveolares y los macrófagos alveolares (MA) y demostrar que los MA y su secretoma pueden influir de diferentes maneras en el comportamiento de las células madre epiteliales alveolares. En el futuro, este modelo podrá ampliarse para encontrar posibles opciones de tratamiento que intervengan en el efecto inmunorregulador que el sistema inmunitario envejecido ejerce sobre la función de las células madre alveolares.
Mensajes para llevarse a casa
- El mecanismo que subyace al envejecimiento es la senescencia, una salida irreversible del ciclo celular.
- La senescencia es un proceso fisiológico que tiene influencias protectoras y promotoras del desarrollo, pero que también contribuye a la fisiopatología de diversas enfermedades.
- Para detener el proceso de senescencia en enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática, se está investigando el uso de senolíticos.
Literatura:
- López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al: Hallmarks of aging: Un universo en expansión. Cell 2023; 186(2): 243-278.
- Meiners S, Eickelberg O, Königshoff M: Rasgos distintivos del envejecimiento pulmonar. Revista Respiratoria Europea 2015; 45(3): 807-827.
- Muñoz-Espín D, Serrano M: Senescencia celular: de la fisiología a la patología. Nature reviews Biología celular molecular 2014; 15(7): 482-496.
- Li Y, Wang C, Peng M: El envejecimiento del sistema inmunitario y su correlación con la propensión a sufrir complicaciones pulmonares graves. Front Public Health 2021; 9: 735151.
- Yao H, Wallace J, Peterson AL, et al: El momento y la especificidad celular de la senescencia impulsan el desarrollo y las lesiones pulmonares postnatales. Nature Communications 2023; 14(1): 273.
- Libro EW: La carga de las enfermedades pulmonares. ERS Libro Blanco Sheffield 2013.
- Barkauskas CE, Cronce MJ, Rackley CR, et al: Las células alveolares de tipo 2 son células madre en el pulmón adulto. The Journal of clinical investigation 2013; 123(7): 3025-3036.
- Lehmann M, Hu Q, Hu Y, et al: La señalización crónica WNT/β-catenina induce la senescencia celular en células epiteliales pulmonares. Cell Signal 2020; 70: 109588.
- Lederer DJ, Martinez FJ: Fibrosis pulmonar idiopática. N Engl J Med 2018; 378(19): 1811-1823.
- Lehmann M, Korfei M, Mutze K, et al: Los fármacos senolíticos se dirigen a la función de las células epiteliales alveolares y atenúan la fibrosis pulmonar experimental ex vivo. Revista Respiratoria Europea 2017; 50(2): 1602367.
InFo NEUMOLOGÍA Y ALERGOLOGÍA 2023; 5(4): 16-20
