Estudios sobre anticuerpos de unión a la α-sinucleína decepcionados

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa crónicamente progresiva que puede conducir rápidamente a una calidad de vida muy reducida debido a sus síntomas motores si no se trata. Actualmente, sólo existen terapias para mejorar los síntomas. Desde el punto de vista patogénico, la enfermedad de Parkinson provoca depósitos de alfa-sinucleína en el cerebro. Por lo tanto, se esperaba que al prevenir tales agregaciones proteínicas también se pudiera frenar la progresión de la enfermedad. Dos anticuerpos con este modo de acción han decepcionado ya en los ensayos. No obstante, la investigación de una terapia causal debe continuar, explica el Prof. Lars Timmermann, director adjunto del Instituto. Presidente de la DGN.

En la enfermedad de Parkinson, las células nerviosas de la sustancia negra mueren. El resultado es una falta del neurotransmisor dopamina en el cerebro, necesario para transmitir los impulsos nerviosos. En el caso de una deficiencia de dopamina, las órdenes del cerebro a los músculos se retrasan, son incompletas o no se reciben en absoluto. Así es como se desarrollan los síntomas motores típicos del Parkinson, la movilidad reducida, los músculos rígidos y el temblor en reposo. Aún no se ha explicado qué causa exactamente la muerte de las células nerviosas de la sustancia negra. Hasta ahora, se sospechaba que los depósitos de α-sinucleína podían causar el proceso degenerativo, ya que los cuerpos de Lewy, inclusiones redondas en el citoplasma de las células nerviosas típicas de la enfermedad, están formados por α-sinucleína. Por lo tanto, había grandes esperanzas de que los anticuerpos de unión a la α-sinucleína proporcionaran una terapia causal contra la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, esta esperanza se vio defraudada. Dos ensayos aleatorios de fase 2 controlados con placebo publicados a mediados de la semana pasada en The New England Journal of Medicine (NEJM) descubrieron que dos anticuerpos diferentes de unión a la α-sinucleína, el cinpanemab y el prasinezumab, no tenían efectos significativos ni sobre la progresión clínica ni sobre los cambios en las imágenes cerebrales en pacientes con enfermedad de Parkinson en fase inicial.

En el primer estudio [1], se administró cinpanemab controlado con placebo en un diseño 2:1:2:2. Se comparó el efecto del fármaco en la administración cada cuatro semanas de 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg y placebo durante 52 semanas. Se incluyó en el estudio a un total de 357 pacientes. Esto debería ir seguido de una extensión ciega a la dosis durante 112 semanas. Sin embargo, tras la evaluación intermedia en la semana 72, el estudio se interrumpió prematuramente por falta de eficacia de la sustancia. El criterio de valoración primario de la evaluación fueron los cambios tras 52 y 72 semanas en la llamada Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS), una escala de seguimiento clínico. Los cambios secundarios se realizaron mediante
subescalas MDS-UPDRS y en imágenes funcionales (DaT-SPECT). Los cambios en la escala MDS-UPDRS (cuanto mayor es la puntuación, peor es el estado clínico) en la semana 53 fueron de 10,8 en el grupo de control, 10,5 en el grupo de 250 mg, 11,3 en el grupo de 1.250 mg y 10,9 en el grupo de 3.500 mg. Por tanto, los resultados no fueron significativamente diferentes. Tampoco se encontraron diferencias con respecto a los criterios de valoración secundarios. Los efectos secundarios comunes con el cinpanemab fueron dolor de cabeza, nasofaringitis y caídas.

Los resultados del estudio con prasinezumab [2], que se realizó en un diseño 1:1:1, fueron igualmente decepcionantes. 316 pacientes recibieron placebo intravenoso o prasinezumab i.v. en dosis de 1.500 mg o 4.500 mg. De nuevo, el criterio de valoración primario fueron los cambios en el MDS-UPDRS y el secundario, la pérdida de neuronas dopaminérgicas evaluada mediante gammagrafía cerebral del transportador de dopamina (DaT-SPECT). Los cambios en el MDS-UPDRS tras 52 semanas fueron de 9,4±1,2 en el grupo placebo, 7,4±1,2 en el grupo de dosis baja de verum (1.500 mg) y 8,8±1,2 en el grupo de dosis alta de verum (4.500 mg), por lo que no fueron significativos. Tampoco hubo diferencias sustanciales en el diagnóstico por imagen. Sin embargo, había un pequeño rayo de esperanza: el ensayo se dividió en tres fases (fase 1: semana 0-52, fase 2: semana 56-104 y fase 3: Una continuación de 5 años en curso) y como señala el autor del editorial acompañante en el NEJM [3], en la fase 3 se encontró un indicio de que la administración de dosis bajas de prasinezumab podía ralentizar la progresión del criterio de valoración secundario, – y motiva a la comunidad investigadora a continuar los trabajos de ensayo sobre este enfoque terapéutico con una cita de Churchill: “El éxito es la capacidad de pasar de un fracaso a otro sin perder el entusiasmo.”

“Sin embargo, también existe la posibilidad de que la α-sinucleína sea simplemente un biomarcador de la enfermedad, pero no su motor patogénico – y por tanto una terapia dirigida contra la α-sinucleína quede en nada”, admite el Prof. Dr. Lars Timmermann, de Marburgo, jefe adjunto del departamento. Presidente de la DGN, a considerar. Una situación similar se había observado en la enfermedad de Alzheimer, cuando los estudios con un anticuerpo que descompone el beta-amiloide en el cerebro, el supuesto agente causante de la enfermedad, no mostraron ningún efecto. Aunque todavía se había especulado con la posibilidad de que la sustancia se hubiera utilizado demasiado tarde en los ensayos, en los dos ensayos actuales los anticuerpos de unión a la α-sinucleína se probaron exclusivamente en pacientes en fases tempranas de la enfermedad de Parkinson. “Los datos ahora disponibles son, por tanto, relativamente aleccionadores: con una cadena causa-efecto entre la α-sinucleína y la progresión del Parkinson, los resultados deberían haber sido positivos, al menos en cuanto a la tendencia”, explica el experto en Parkinson de Marburgo.

Sin embargo, Timmermann no es del todo pesimista sobre la situación: “Actualmente, también se están investigando las llamadas “pequeñas moléculas” y los enfoques terapéuticos basados en el ARN para prevenir las agregaciones proteínicas supuestamente patógenas. Queda por ver si estas sustancias podrían ser más eficaces”. Además, se habla de “la” enfermedad de Parkinson, pero detrás de ella hay muchos cuadros clínicos diferentes con cursos distintos. Uno de los objetivos debe ser, por tanto, clasificar mejor los subtipos y probar las opciones terapéuticas en los distintos tipos de enfermedad. “Un estudio sobre un medicamento contra el cáncer que es eficaz para un tipo de tumor probablemente también resultaría negativo si se incluyeran pacientes con enfermedades tumorales diferentes. La investigación de una terapia causal contra el Parkinson debe, por tanto, proseguirse enérgicamente.”

Literatura
[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T; SPARK Investigators. Ensayo de cinpanemab en la enfermedad de Parkinson temprana. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):408-420. doi: 10.1056/NEJMoa2203395. PMID: 35921450.

[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, López-Manzanares L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M, Lipsmeier F, Volkova-Volkmar E, Lindemann M, Dziadek S, Holiga Š, Rukina D, Kustermann T, Kerchner GA, Fontoura P, Umbricht D, Doody R, Nikolcheva T, Bonni A; Investigadores de PASADENA y Grupo de Estudio de Prasinezumab. Ensayo de prasinezumab en la enfermedad de Parkinson en fase inicial. N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):421-432. doi: 10.1056/NEJMoa2202867. PMID: 35921451.

[3] Whone A. Terapia con anticuerpos monoclonales en la enfermedad de Parkinson: ¿el fin? N Engl J Med. 2022 Ago 4;387(5):466-467. doi: 10.1056/NEJMe2207681. PMID: 35921458.