Existen varias estrategias terapéuticas para el tratamiento de los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR), entre ellas los inmunomoduladores, los inmunosupresores y los agentes biológicos. Aunque cada una de estas terapias reduce la frecuencia de las recaídas y ralentiza la progresión de la discapacidad en comparación con la ausencia de tratamiento, su beneficio relativo sigue sin estar claro. Una revisión Cochrane arroja luz al respecto.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa crónica del cerebro y la médula espinal que resulta de una compleja interacción entre antecedentes genéticos y factores ambientales. Su fisiopatología implica varios procesos patológicos, como la desregulación del sistema inmunológico, la desmielinización, la remielinización, la activación de la microglía y la pérdida neuroaxonal crónica. En la mayoría de los pacientes, el curso clínico se caracteriza inicialmente por ataques de disfunción neurológica, con o sin déficits permanentes. Tradicionalmente, la EM se ha considerado una enfermedad bifásica, en la que la inflamación temprana es responsable del curso inicial remitente-recurrente (RR) y la neurodegeneración retardada causa la progresión secundaria de la discapacidad. Sin embargo, pruebas más recientes sugieren un continuo patológico entre las fases recidivante y progresiva, con inflamación persistente activa y desmielinización que también se observa en la EM terminal. Por otro lado, la neurodegeneración y la pérdida neuronal que conducen a la atrofia cerebral también se han observado en fases más tempranas de la enfermedad, al menos en algunos casos, como demuestra la elevada prevalencia de cierto deterioro cognitivo ya al inicio de la enfermedad.
La EMRR suele aparecer entre los 20 y los 40 años y tiene una presentación clínica heterogénea en función de la afectación de distintas regiones del sistema nervioso central (por ejemplo, el nervio óptico, el tronco cerebral-cerebelo, los hemisferios cerebrales y la médula espinal). El curso crónico de la EM suele desarrollarse a lo largo de un periodo de 30 a 40 años e incluye diversos fenotipos clínicos. La EMRR representa aproximadamente el 85% de los pacientes y alrededor del 2-3% de los pacientes al año desarrollan EM secundaria progresiva (SP), que se caracteriza por una discapacidad creciente e irreversible que se produce independientemente de la aparición de recaídas. El sexo masculino, la edad avanzada en el momento de la aparición y una alta frecuencia de recaídas tempranas indican un mayor riesgo de empeoramiento incesante de la discapacidad. En una minoría de pacientes (aproximadamente el 10-15%), la enfermedad es progresiva desde el principio, lo que se conoce como EM primaria progresiva (EMPP).
Alivio de los síntomas frente a modificación de la enfermedad
Las terapias farmacológicas para la EM incluyen terapias modificadoras del curso específicas para la EM y tratamientos sintomáticos, estos últimos destinados a aliviar los síntomas causados por el deterioro neurológico. El número de terapias modificadoras del curso eficaces no ha dejado de aumentar en las últimas décadas. También ha crecido el interés por el tratamiento precoz de la EM para prevenir la discapacidad a largo plazo. Además, cada vez hay más pruebas de que la intervención precoz con TME altamente eficaces se asocia a una reducción significativamente mayor de la actividad inflamatoria y de la progresión de la enfermedad a largo plazo en comparación con la intensificación de fármacos menos eficaces. Mientras que en el pasado los TME eran principalmente inmunosupresores o inmunomoduladores y requerían una administración continua para suprimir la actividad de la enfermedad, más recientemente han surgido terapias de reconstitución inmunitaria que pueden administrarse en ciclos cortos. Este escenario de tratamiento prolongado plantea la cuestión de si la DMT debe iniciarse precozmente o incluso en la EM presintomática.
Por lo tanto, una revisión debe identificar qué fármacos modificadores de la enfermedad ayudan mejor a las personas con esclerosis múltiple a sentirse mejor, se toleran bien y tienen el menor número de efectos adversos. En concreto, debe analizarse si un fármaco es mejor que los demás a la hora de reducir la frecuencia de las recaídas y el empeoramiento de la discapacidad, y si un fármaco se tolera mejor que los demás o provoca menos efectos adversos. Se incluyeron en el estudio 50 estudios con 36.541 participantes (68,6% mujeres y 31,4% hombres). La duración media del tratamiento fue de 24 meses, y 25 (50%) estudios fueron controlados con placebo.
Gestión de la terapia orientada al paciente
Existen varias opciones de tratamiento para los pacientes con EMRR. Dada la amplia gama de TME disponibles en la actualidad, se suelen considerar muchos factores relacionados con el contexto y las preferencias, expectativas y valores de los pacientes cuando los médicos y los pacientes toman juntos las decisiones sobre el tratamiento. Esta revisión considera todos los inmunomoduladores e inmunosupresores que han sido evaluados en ensayos clínicos aleatorios (ECA) con al menos 12 meses de seguimiento en personas con EMRR hasta septiembre de 2021.
El interferón beta-1b (EMEA 2002; FDA 1993), el interferón beta-1a (Rebif) (EMEA 1998; FDA 2002), el interferón beta-1a (Avonex) (EMEA 1997; FDA 2003) y el acetato de glatiramero (FDA 1996) fueron los primeros principios activos aprobados por las autoridades reguladoras nacionales. El interferón beta-1b, el interferón beta-1a (Rebif) y el acetato de glatiramero se administran mediante inyección subcutánea; el interferón beta-1a (Avonex) mediante inyección intramuscular. Los principales efectos secundarios del interferón beta son reacciones locales en el lugar de la inyección y síntomas parecidos a los de la gripe con hipertermia.
El natalizumab fue aprobado originalmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) en noviembre de 2004, pero fue retirado por el fabricante en febrero de 2005 después de que tres participantes en los ensayos clínicos del fármaco desarrollaran leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección vírica rara y grave del cerebro. Dos de los participantes fallecieron. Tras un nuevo examen de los participantes en los ensayos clínicos anteriores, la FDA autorizó un ensayo clínico con Natalizumab en febrero de 2006. No se registraron más casos de LMP y el fármaco se volvió a comercializar para el tratamiento de la EMRR grave. El natalizumab se administra en infusión intravenosa a una dosis de 300 mg cada cuatro semanas.
La mitoxantrona se autorizó en 2000 con la indicación de “reducir la discapacidad neurológica y/o la frecuencia de las recaídas clínicas en personas con EMRR, EMSP o EMPR que empeoran”. Entre los problemas de seguridad figuran la cardiotoxicidad y la leucemia aguda.
El fingolimod fue el primer medicamento oral aprobado para personas con EMRR que reduce la frecuencia de las recaídas y retrasa la acumulación de discapacidad física. Incluso a la dosis baja recomendada de 0,5 mg una vez al día, la FDA y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) advirtieron de un descenso de la frecuencia cardiaca tras iniciar el tratamiento con fingolimod y recomendaron que se vigilara a todos los pacientes durante al menos seis horas para detectar signos y síntomas de bradicardia, ya que en algunos pacientes el nadir de la frecuencia cardiaca puede observarse hasta 24 horas después de la primera dosis.
La teriflunomida fue el segundo fármaco oral aprobado para las personas con EMRR. Se toma una vez al día en comprimidos de 7 mg o 14 mg. Las advertencias para este fármaco incluían la hepatotoxicidad y el riesgo de teratogenicidad.
Actualmente se dispone de otros dos fármacos orales para el tratamiento de la EMRR, ambos con un efecto principalmente inmunomodulador: la teriflunomida es el metabolito activo de la leflunomida e inhibe la síntesis de novo de la pirimidina, y el dimetilfumarato, el éster metílico del ácido fumárico, se convierte en el metabolito activo monometilfumarato tras su administración.
El dimetilfumarato ha sido aprobado como tratamiento oral de primera línea para las personas con EMRR. La dosis recomendada es de 240 mg dos veces al día. Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia fueron rubor facial y acontecimientos gastrointestinales. En 2021 también se aprobó para el tratamiento de la EMRR el fumarato de diroxima, un desarrollo posterior del fumarato de dimetilo, que tiene un perfil de efectos secundarios significativamente mejor. Se toma en forma de cápsula en la 1ª semana a una dosis de 231 mg dos veces al día. Después se aumenta la dosis a dos cápsulas (462 mg) dos veces al día. Si aparecen efectos secundarios como sensación de calor o molestias gastrointestinales, puede reducirse temporalmente la dosis.
El alemtuzumab ha sido aprobado para el tratamiento de personas con EMRR que hayan tenido una respuesta inadecuada a dos o más medicamentos. El fármaco se administra en infusión intravenosa a una dosis de 12 mg/día durante cinco días consecutivos (dosis total de 60 mg), seguida de 12 mg/día durante tres días consecutivos (dosis total de 36 mg) administrados 12 meses después del primer ciclo de tratamiento. Deben observarse advertencias y precauciones especiales durante el tratamiento con alemtuzumab, ya que se han observado enfermedades autoinmunes graves y a veces mortales, reacciones a la infusión potencialmente mortales y un mayor riesgo de tumores malignos en personas tratadas con alemtuzumab.
El interferón peg-interferón beta-1a, que se desarrolló para mantener el efecto del interferón beta en el organismo durante un periodo de tiempo más largo, ha sido aprobado por la FDA y la EMA para las personas con EMRR. Se administra mediante inyección subcutánea a una dosis de 125 µg cada 14 días. Los efectos secundarios más frecuentes son eritema en el lugar de la inyección, gripe, fiebre, dolor de cabeza, mialgia, escalofríos, dolor en el lugar de la inyección, astenia, picor en el lugar de la inyección y artralgia.
La azatioprina es un análogo de las purinas que ejerce su efecto inmunosupresor al influir en la replicación del ADN mediante la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos. Debido a los resultados positivos comunicados en ECA controlados con placebo, se utiliza en muchos países para tratar a las personas con EM. Se toma por vía oral en comprimidos de 2 mg/kg o 3 mg/kg al día. Se ha informado de que la inmunosupresión crónica con azatioprina aumenta el riesgo de tumores malignos en humanos.
Resultados del estudio en comparación
En el total de 50 estudios con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses, el natalizumab produjo una fuerte reducción de las personas con recaídas después de 12 meses (RR 0,52; IC del 95%: 0,43 a 0,63; evidencia de certeza alta). Es probable que el fingolimod (RR 0,48; IC del 95%: 0,39 a 0,57; evidencia de certeza moderada), el daclizumab (RR 0,55; IC del 95%: 0,42 a 0,73; evidencia de certeza moderada) y las inmunoglobulinas (RR 0,60; IC del 95%: 0,47 a 0,79; evidencia de certeza moderada) conduzcan a una gran reducción del número de personas con recaídas a los 12 meses.
Si se observan las tasas de recaída a los 24 meses, la cladribina (RR 0,53; IC del 95%: 0,44 a 0,64; evidencia de alta certeza), el alemtuzumab (RR 0,57; IC del 95%: 0,47 a 0,68; evidencia de alta certeza) y el natalizumab (RR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65; evidencia de alta certeza) conducen a una fuerte reducción del número de pacientes con recaídas a los 24 meses, al igual que el dimetil fumarato (RR 0,62; IC del 95%: 0,55 a 0,70; evidencia de alta certeza); (RR 0,56; IC del 95%: 0,48 a 0,65; evidencia de alta certeza) condujeron a una fuerte reducción del número de pacientes con recaídas a los 24 meses, al igual que el dimetilfumarato (RR 0,62; IC del 95%: 0,55 a 0,70; evidencia de certeza moderada), el fingolimod (RR 0,54; IC del 95%: 0,48 a 0,60; evidencia de certeza moderada) y el ponesimod (RR 0,58; IC del 95%: 0,48 a 0,70; evidencia de certeza moderada).
Fuente: Gonzalez-Lorenzo M, Ridley B, Minozzi S, et al: Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2024 Jan 4; 1(1): CD011381.
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