“Hemos cambiado enormemente el tratamiento del cáncer de ovario”.

El cáncer de ovario sigue siendo uno de los tumores ginecológicos más mortíferos entre las mujeres [1]. Sin embargo, la aprobación de nuevas opciones de tratamiento ha permitido avances considerables en la terapia en los últimos años [2]. El Dr. Mansoor Raza Mirza y el Prof. Martin Heubner hablan de la situación actual y del futuro del tratamiento de las pacientes con cáncer de ovario.

Dr. Mansoor Raza Mirza
Jefe del Departamento de Oncología del Rigshospitalet – Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca, Presidente de ENGOT (Red Europea de Grupos de Ensayos Oncológicos Ginecológicos), Facultad de ESMO y ESGO

Prof. Dr. med. Martin Heubner
Médico Jefe de Ginecología del Departamento de la Mujer y el Niño – Kantonsspital Baden, Suiza

1. A partir del 1 de abril de 2021, el niraparib es el único inhibidor de PARP (PARPi) aprobado para la monoterapia de primera línea del cáncer de ovario avanzado sensible al platino con deficiencia de recombinación homóloga (HRD), independientemente del estado del BRCA [4]. ¿Qué significa esto para el tratamiento de estos pacientes?

Dr. Mirza: Con los datos del ensayo PRIMA, tenemos pruebas sólidas de la eficacia de la terapia de mantenimiento con niraparib en pacientes con cáncer de ovario [siehe Wichtige Fakten zur PRIMA-Studie] [3]. Uno de los criterios de valoración primarios del estudio fue la supervivencia sin progresión (SLP) de los pacientes con DRH. En este grupo, distinguimos entre pacientes con mutación BRCA (BRCAmut) y sin mutación BRCA (BRCAwt). Nos complace informar de que hemos observado un beneficio significativo en términos de SLP con niraparib en comparación con placebo, independientemente del subgrupo. Dos años después del inicio del estudio, comprobamos que la administración a corto plazo de PARPi proporcionaba un beneficio real a largo plazo, con perfiles de eficacia similares en pacientes con HRD/BRCAmut y HRD/BRCAwt [3].

Prof. Heubner: Antes del estudio PRIMA, ya teníamos claro que los PARPi son una terapia eficaz para las pacientes BRCAmut [5]. Sin embargo, sólo el 10-20% de las pacientes tienen una mutación BRCA, mientras que una proporción mucho mayor de pacientes con cáncer de ovario presentan DRH [6].

Dr. Mirza: En la población del estudio PRIMA, el 50,9% de los pacientes tenían DRH [3].

Prof. Heubner: Así es. Esto significa que, basándonos en estos datos y en la nueva etiqueta del niraparib, ahora podemos ofrecer a una gran proporción de pacientes con cáncer de ovario avanzado un tratamiento rutinario innovador y una nueva perspectiva.

2 Las directrices más recientes de la ESMO recomiendan el uso de niraparib para el tratamiento de pacientes con mutación BRCA u otros DRH [7]. ¿Qué opina de la terapia de mantenimiento con niraparib en el contexto del panorama terapéutico actual?

Prof. Heubner: En los últimos 20 años ha habido muy pocos avances en el tratamiento del cáncer de ovario. Durante años sólo confiamos en la quimioterapia estándar, más tarde pudimos añadir bevacizumab. Los inhibidores de la angiogénesis actúan como potenciadores de la quimioterapia, especialmente en personas con una elevada carga tumoral [8, 9]. Sin embargo, a pesar de la ventaja en términos de SLP, sólo parecen funcionar durante un periodo de tiempo muy corto. Ahora, con el PARPi, tenemos una opción adicional, y además muy eficaz. Creo que incluso podremos curar a más pacientes que antes, y ése es en última instancia el criterio decisivo.

Dr. Mirza: El hecho de que confiemos en poder curar a más personas es una afirmación contundente que no habría sido posible hace unos años. Aunque todavía tenemos que esperar un periodo de observación de 10 a 15 años, ya podemos decir que los datos gradualmente disponibles son convincentes. En los pacientes que recibieron niraparib como tratamiento de primera línea durante 2 a 3 años, la SLP se estabilizó en un cierto nivel, aunque todos ellos interrumpieron el tratamiento hace algún tiempo [3]. Por eso creo que podemos curar a algunos de estos pacientes.

Prof. Heubner: O al menos poder ofrecerles una esperanza de vida notablemente mayor.

3. ¿cómo se estima un posible efecto sinérgico de la combinación de un PARPi con un inhibidor de la angiogénesis?

Prof. Heubner: Sabemos que cada uno de estos tratamientos es eficaz por sí solo. También sabemos que la combinación es eficaz, práctica y segura [3, 5, 10]. Lo que aún no sabemos es si el tratamiento combinado es más eficaz que la inhibición de PARP por sí sola. Los ensayos clínicos anteriores carecían del brazo de monoterapia con PARPi o de monoterapia con bevacizumab [10]. En general, no espero un beneficio adicional significativo en las personas que ya responden bien a un PARPi, ya que el PARPi puede contrarrestar el efecto del inhibidor de la angiogénesis. Un reto futuro será averiguar qué pacientes se beneficiarán de la combinación y cuáles no.

Dr. Mirza: El principal problema sería que al combinar los dos fármacos en la terapia de primera línea, ya no tendríamos opciones para la terapia de segunda línea. Independientemente de cualquier ventaja, la aplicación secuencial es probablemente la mejor opción.

Prof. Heubner: Esto nos lleva a una pregunta muy importante: ¿Tienen los inhibidores de la angiogénesis un lugar en la terapia de primera línea? Actualmente disponemos de pruebas suficientes de que los PARPi son más eficaces que los inhibidores de la angiogénesis en los pacientes adecuados [3, 5, 8-10]. Debido a las restricciones específicas de cada país sobre el uso de bevacizumab en la terapia de primera línea, los inhibidores de la angiogénesis podrían pasar a la terapia de segunda línea para una proporción considerable de nuestros pacientes. Sin embargo, en personas con una carga tumoral elevada, los inhibidores de la angiogénesis pueden seguir siendo una muy buena opción en el tratamiento de primera línea [8, 9].

4) ¿Cómo puede ayudar el niraparib en monoterapia oral una vez al día a mejorar la calidad de vida durante la terapia de mantenimiento?

Dr. Mirza: Tomarlo una vez al día ciertamente ayuda a mejorar el cumplimiento, y tomarlo por la noche también puede reducir los efectos secundarios como la fatiga y las náuseas [4].

Prof. Heubner: La mayoría de los pacientes toleran bien el niraparib, lo que lo hace ideal para una terapia de mantenimiento con una buena calidad de vida [3]. En general, los efectos secundarios en el contexto del tratamiento con PARPi son muy diversos. Algunos pacientes apenas notan nada y prácticamente no hay toxicidad hematológica, sobre todo si la dosis inicial se ajusta individualmente al peso corporal y al recuento de plaquetas1. Otros, sin embargo, experimentan náuseas, dolores de cabeza, insomnio, artralgias y fatiga, además de las reacciones hematológicas que observamos habitualmente. Por lo general, estos efectos secundarios son bien manejables [3].

Dr. Mirza: La causa de estos efectos secundarios es difícil de determinar, pero en general los PARPi se toleran bien. Conseguimos un buen cumplimiento en todos los ensayos de PARPi, con sólo un 10-15% de participantes que abandonaron debido a la toxicidad. Para un medicamento que se administra a diario, se trata de una proporción muy pequeña [3].

¹ El niraparib debe administrarse en esta dosis inicial: 200 mg en pacientes con un peso corporal < 77 kg o un recuento de plaquetas < 150.000/µl o 300 mg en pacientes con un peso corporal ≥ 77 kg y un recuento de plaquetas ≥ 150.000/µl [4].

En el estudio PRIMA, la buena gestión de los pacientes contribuyó a que la mayoría de los participantes (88%) continuaran el tratamiento [3]. ¿Cuál es su experiencia con el perfil de seguridad del niraparib en la práctica clínica?

Prof. Heubner: En las primeras semanas y meses, el seguimiento estricto de la terapia es de vital importancia. Es muy importante vigilar el estado de los pacientes, examinarlos personalmente con regularidad, hablar de los efectos secundarios y comprobar el recuento sanguíneo. Si respondemos rápidamente a los efectos secundarios, apoyamos a los pacientes para que sigan con la terapia.

Dr. Mirza: La hemotoxicidad, es decir, la trombocitopenia y la leucopenia, se produce ya en las primeras semanas de tratamiento [11]. Las náuseas y los vómitos también suelen manifestarse en el primer mes o no aparecen en absoluto [12]. Por eso es especialmente importante examinar a los pacientes semanalmente durante las primeras semanas y vigilar cualquier efecto secundario. Por otra parte, la concentración de hemoglobina también puede descender repentina e inesperadamente en un momento posterior, por lo que siempre hay que permanecer alerta. Una vez controlados los efectos secundarios iniciales, vemos a los pacientes cada 4 semanas.

6. HRD y BRCA son biomarcadores importantes para el tratamiento con niraparib. ¿Cuál es el plan de pruebas de DRH y BRCA más útil para usted?

Dra. Mirza: En el Rigshospitalet queremos asegurarnos de que no se nos pasa nada por alto, por lo que hemos decidido que todas las pacientes deben someterse a las pruebas de detección de mutaciones somáticas BRCA. A continuación preguntamos a la paciente si está de acuerdo en someterse a otra prueba para detectar una mutación en la línea germinal. A las pacientes BRCAwt también se les realizan pruebas para detectar otros DRH.

Prof. Heubner: En el hospital cantonal de Baden hacemos pruebas de mutaciones germinales a todos los pacientes. Sin embargo, no realizamos pruebas para detectar mutaciones somáticas como norma. Examinamos a las pacientes BRCAwt en busca de mutaciones somáticas BRCA y otras HRD.

7. ¿puede adelantar qué cuestiones serán relevantes para el uso del PARPi en el futuro?

Prof. Heubner: Sin duda debe considerarse cuidadosamente una reexposición con PARPi tras la terapia de primera línea. Un primer estudio demostró que algunos pacientes podrían beneficiarse [13]. Sin embargo, las mutaciones retrospectivas y otros mecanismos pueden causar a veces resistencia al PARPi. Es posible probarlo y debemos decidir si deben adoptarse algoritmos adecuados en nuestra rutina diaria.

Dr. Mirza: Sigue habiendo una necesidad insatisfecha de mejores opciones de tratamiento para los pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, es importante planificar ensayos clínicos dirigidos a la población apta para el RH. Además, se necesitan más estudios para investigar la eficacia del PARPi en combinación con otros agentes como los inhibidores de ATR o incluso otros PARPi.

Prof. Heubner: Las combinaciones podrían ser el futuro. Esperamos que muchos pacientes se beneficien de estas posibilidades emergentes.

Dr. Mirza: Nuestros progresos actuales ofrecen buenas perspectivas para estos pacientes. Para nosotros es un privilegio formar parte de esto, porque hemos cambiado enormemente el tratamiento del cáncer de ovario.