Impresionantes resultados de los inhibidores de la PCSK9

En la Cumbre sobre Prevención celebrada en el Hospital Universitario de Zúrich, la gestión del colesterol fue el tema de debate. Las nuevas directrices sobre lípidos de la AHA/ACC están provocando muchas críticas. Esto contrasta totalmente con los nuevos fármacos de la clase de los inhibidores de la PCSK9, que suscitan grandes esperanzas, especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar. Más recientemente, se cuestionaron las opciones terapéuticas en el ámbito de las HDL y los triglicéridos.

Las nuevas directrices sobre lípidos publicadas por los estadounidenses (AHA/ACC) en noviembre de 2013 también están causando mucho debate en este país. El tipo y la dosis del tratamiento con estatinas se definirán en función de un nivel de riesgo (recalculado), los valores objetivo previos de colesterol LDL pasan a un segundo plano en favor de la potencia terapéutica (reducción del 50%). En lugar de tratar de alcanzar unos valores objetivo de LDL definidos individualmente en función del riesgo basal (orientadas a los resultados), como es habitual en Europa, las directrices estadounidenses establecen la dosis de estatinas en función del riesgo basal (orientadas al proceso): La consecuencia de esto es una reducción del umbral de prescripción de estatinas en prevención primaria. En lugar de dosificar según los valores objetivo, esto significa que se utilizan principalmente estatinas muy eficaces, que se supone que reducen los niveles de colesterol LDL en más de un 50%. Cuatro grupos se beneficiarían así de la terapia con estatinas: Individuos con enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta (menores de 76 años), con elevación primaria del colesterol LDL (>4,9 mmol/l), con diabetes (40-75 años) y factores de riesgo cardiovascular, y adultos en prevención primaria (40-75 años) sin estos factores de riesgo pero con un riesgo estimado a 10 años de ≥7,5% (según un nuevo sistema de puntuación).

¿Por qué desviarse del camino probado?

El Prof. Dr. med. Frank Ruschitzka, del Hospital Universitario de Zúrich, empezó explicando los problemas y las deficiencias de las actuales directrices estadounidenses: “La vía europea (directrices de la ESC), es decir, bajar a los valores objetivo, ha demostrado su eficacia, es una estrategia de tratar al objetivo. La vía americana (directrices AHA/ACC), en cambio, es una vía adaptada a la dosis, sin valores objetivo. Sin embargo, esta estrategia nunca se ha probado de forma prospectiva y no tiene en cuenta la variabilidad entre pacientes. También pasa por alto la relación causal y lineal entre la disminución del colesterol LDL y la reducción de los riesgos coronarios. En general, se puede decir que los estadounidenses quieren ser demasiado agresivos en su enfoque; en Europa, por el contrario, lo hacemos de forma individualizada, y eso es bueno.”

Utilizando como ejemplo a tres presidentes estadounidenses, el Prof. Ruschitzka habló de la estratificación del riesgo cardiovascular según la tabla de riesgo ESC-SCORE. El riesgo absoluto de infarto de miocardio mortal o ictus a lo largo de diez años es:

• Pacientes de muy alto riesgo (el viejo Bill Clinton) con más del 10%.
• Pacientes de alto riesgo (más jóvenes que Bill Clinton) en más del 5-10%.
• Pacientes de riesgo moderado (George W. Bush) con más del 1-5%.
• Pacientes de bajo riesgo (Barack Obama) a menos del 1%.

Los pacientes de muy alto riesgo, según la ESC, son aquellos con una afección cardiovascular conocida, con diabetes de tipo 2 o de tipo 1 con microalbuminuria, con factores de riesgo individuales muy elevados y los que padecen una enfermedad renal crónica. “Los europeos preferimos tratar a George W. Bush con intervenciones sobre el estilo de vida, mientras que los estadounidenses adoptan un enfoque más agresivo sin necesidad”, afirmó. “Así pues, debemos mantenernos fieles a nuestra trayectoria europea”. El nuevo objetivo de LDL-C para los “viejos Bill Clintons” es <1,8 mmol/l o ≥50% del valor basal.

¿Con qué frecuencia deben analizarse los lípidos en la práctica según las directrices de la ESC, aún vigentes? “En cualquier caso, antes de la reducción terapéutica de lípidos para tener un valor comparativo. El intervalo hasta la siguiente medición, siempre antes de la terapia, es de 1 a 12 semanas (excepto en situaciones en las que sea necesaria una medicación inmediata, por ejemplo, un síndrome coronario agudo). Tras iniciar la reducción de lípidos, la medición debe repetirse al cabo de unas ocho semanas. Una vez alcanzado el valor objetivo, basta con un control anual”, declaró el ponente.

Inhibidores de la PCSK9 – ¿Qué pueden hacer?

PD La Dra. med. Isabella Sudano, del Hospital Universitario de Zúrich, expuso la situación de estudio de las nuevas “superestatinas”, los inhibidores de PCSK9, que ofrecen perspectivas esperanzadoras especialmente para pacientes con hipercolesterolemia familiar y con intolerancia a las estatinas, así como para pacientes de alto riesgo que no alcanzan los valores objetivo. Actualmente se están realizando estudios de resultados (fase III) con evolocumab, alirocumab y bococizumab. Ya está claro que la inhibición de la PCSK9 mediante anticuerpos monoclonales es una terapia muy prometedora para reducir el LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar (heterocigotos y homocigotos con actividad reducida del receptor de LDL) y también en aquellos con hipercolesterolemia no familiar. Los inhibidores son extremadamente eficaces (tanto junto con la terapia actual como en monoterapia) y también son bien tolerados por los pacientes con intolerancia a las estatinas (así como por los pacientes de alto riesgo) [1–4]. El LDL se reduce de forma estable y durante un periodo de tiempo más largo (al menos un año). “El modo de aplicación es nuevo: La sustancia activa se inyecta por vía subcutánea cada dos o cuatro semanas”, explicó. “El perfil de seguridad es asombroso: hasta ahora no se han identificado efectos secundarios significativos en los ensayos de fase II y III. Pero lo que más me impresiona son los datos en hipercolesterolemia familiar. En la forma heterocigota, los inhibidores de la PCSK9 provocaron una reducción del 40-60% de las LDL (y también del no-HDL-C, la apoB y la lipoproteína[a]). En las formas homocigóticas con actividad reducida de los receptores, también se consiguió una reducción de los parámetros mencionados – sólo en los pacientes homocigóticos que no tienen receptores no se pudo reducir el LDL con la terapia (a diferencia del resto de factores). La tolerabilidad es sistemáticamente buena”.

Programa de estudios ODYSSEY en el CES 2014

Entre otras cosas, el Dr. Sudano se refirió a los datos presentados en la conferencia de la ESC de este año en Barcelona (programa ODYSEEY): ODYSSEY FH I y II son dos estudios [5] que prueban el efecto del alirocumab en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y mal control del C-LDL con el tratamiento lipídico actual (a veces, estatinas). Dado que esta afección hereditaria provoca niveles de LDL-C extremadamente elevados y, por tanto, también un mayor riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, los nuevos enfoques terapéuticos son muy bienvenidos. Actualmente, las terapias con estatinas se utilizan en la dosis máxima tolerada (o combinaciones, por ejemplo con ezetimiba), pero los niveles basales de LDL-C suelen seguir siendo relativamente altos. En los ensayos, se añadió alirocumab o placebo a la terapia existente: Alirocumab redujo el LDL-C en una media altamente significativa de 48,8 y 48,7% desde el inicio, frente a un aumento de 9,1 y 2,8% con placebo (p<0,0001). Sólo alrededor del 40% necesitó un aumento de la dosis en la semana doce (de 75 a 150 mg cada quince días) para alcanzar el valor objetivo de <1,81 mmol/l. Las reducciones persistieron hasta la semana 52.

Un estudio a largo plazo [6] perteneciente al programa ODYSSEY con 2431 participantes (colesterol alto, alto riesgo cardiovascular o hipercolesterolemia familiar heterocigota) también mostró una eficacia muy buena tras 24 semanas (el 81 frente al 9% de los pacientes con riesgo muy alto y alto alcanzaron los valores objetivo de LDL-C). Los pacientes de alirocumab lograron una reducción media del LDL-C del 61% desde el inicio, mientras que los pacientes de placebo (en tratamiento con estatinas o combinado) experimentaron un aumento del 0,8% (p<0,0001). Por otro lado, los datos de seguridad en la semana 52 fueron sorprendentes: no hubo más efectos secundarios con el verum (78,6%) que con el placebo (80,6%).
“Por cierto, la reducción de las LDL es limitada: una vez que se ha unido toda la PCSK9, las LDL no se reducen más”, explicó el Dr. Sudano.

¿Está el HDL realmente “muerto” desde el punto de vista terapéutico?

“El enfoque terapéutico de aumentar específicamente las HDL en pacientes que ya están tomando una estatina no ha tenido éxito, por desgracia, hasta ahora”, señaló el Prof. Ruschitzka al inicio de la serie de conferencias. ¿Debe el Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, del Hospital Universitario de Zúrich, aportar pruebas de lo contrario? Después de todo, su presentación se titulaba “HDL y triglicéridos:

¿Qué noticias hay?” Como pronto resultó, apenas había noticias positivas de esta zona.
“En principio, las HDL hacen todo lo que queremos que hagan, pero como molécula son muchas veces más complejas que las LDL. Su efecto biológico cambia en el curso de la enfermedad: en cuanto estamos enfermos, el efecto positivo de las HDL deja de funcionar”, afirmó el ponente.

Los estudios han demostrado que un nivel bajo de colesterol HDL se asocia a un mayor riesgo cardiovascular a pesar de la intensificación del tratamiento con estatinas [7]. ¿Cómo puede aumentarse en consecuencia para la prevención? Por un lado, a través de medidas relacionadas con el estilo de vida y, por otro, mediante medicación y miméticos de las HDL. Desgraciadamente, diversos enfoques farmacológicos han demostrado ser en gran medida ineficaces:

Estudio AIM-HIGH: Este estudio probó el ácido nicotínico en combinación con una estatina para aumentar los niveles de colesterol HDL. En realidad, esto aumentó, pero la adición de niacina no tuvo un efecto significativo en la tasa de eventos. Una combinación posterior de ácido nicotínico en un número desigual de pacientes tampoco alcanzó el criterio de valoración primario (HPS2-THRIVE). De hecho, el riesgo de miopatía aumentó.

Ensayo ILLUMINATE: El torcetrapib (en combinación con una estatina frente a una estatina sola) también provocó un fuerte aumento de las HDL (+72%)  con un descenso simultáneo de las LDL (-25%) en más de 15.000 participantes, pero después de que se produjeran un número significativamente mayor de muertes y eventos cardiovasculares con la combinación, el ensayo tuvo que interrumpirse en diciembre de 2006.

Estudio Dal-VESSEL: El dalcetrapib, un agente de la misma clase que el torcetrapib que también aumentaba las HDL, no fue significativamente diferente del placebo (presión arterial, función endotelial) en el criterio de valoración primario.

Estudio DEFINE: El anacetrapib, de nuevo un inhibidor de la CETP como los dos fármacos mencionados anteriormente, reduce significativamente las LDL (-39,8%) a la vez que aumenta significativamente las HDL (+138,1%). El posterior ensayo REVEAL, cuyos datos de resultados se darán a conocer próximamente, investiga ahora si se pueden prevenir las complicaciones coronarias graves con la sustancia activa (es decir, el beneficio clínico).
Según los últimos datos, el mimético de HDL CER-001 tampoco muestra ningún efecto en la aterosclerosis coronaria [8].

Triglicéridos

Por último, el Prof. Lüscher habló de los triglicéridos: “Los triglicéridos están asociados a los acontecimientos cardiovasculares y a la pancreatitis. Por tanto, existe una buena razón para rebajarlos. Lo hacemos con los fibratos, pero sólo tienen un efecto moderado sobre los eventos cardiovasculares. Sin embargo, las mutaciones genéticas sugieren que los triglicéridos están asociados causalmente a los eventos cardiovasculares. Así que aquí tenemos que esperar a los datos definitivos de nuevos fármacos específicos”.

Fuente: Cumbre sobre la prevención, 11 de septiembre de 2014, Zúrich

Literatura:

1. Stein EA, et al: Efecto del anticuerpo monoclonal proproteína convertasa subtilisina/kexina 9, AMG 145, en la hipercolesterolemia familiar homocigota. Circulation 2013 Nov 5; 128(19): 2113-2120.
2. Stroes E, et al: El anticuerpo anti-PCSK9 reduce eficazmente el colesterol en pacientes con intolerancia a las estatinas: el ensayo clínico de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo GAUSS-2 de evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014 Jun 17; 63(23): 2541-2548.
3. Robinson JG, et al: Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014 14 de mayo; 311(18): 1870-1882.
4. Blom DJ, et al: Ensayo controlado con placebo de 52 semanas de evolocumab en hiperlipidemia. N Engl J Med 2014 8 de mayo; 370(19): 1809-1819.
5. Farnier M, et al.: Eficacia y seguridad del alirocumab en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota no controlados adecuadamente con el tratamiento hipolipemiante actual: resultados de los estudios ODYSSEY FH I y FH II. Sesión II de la línea directa del CES.
6. Robinson JG, et al: Seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo de alirocumab frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular: primeros resultados del estudio ODYSSEY LONG TERM en 2.341 pacientes. Sesión II de las Líneas directas del CES.
7. Barter P, et al: Colesterol HDL, niveles muy bajos de colesterol LDL y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2007 Sep 27; 357(13): 1301-1310.
8. Tardif JC, et al: Efectos del agente mimético de lipoproteínas de alta densidad CER-001 sobre la aterosclerosis coronaria en pacientes con síndromes coronarios agudos: un ensayo aleatorizado. Eur Heart J 2014 abr 29. [Epub ahead of print].

CARDIOVASC 2014; 13(5): 22-24