Un nuevo estudio aporta información sobre los mecanismos de resistencia en el carcinoma de mama triple negativo (CMTN) y la terapia con inhibidores CDK4/6. Anteriormente conocido por el régimen de tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales (RH) positivos y HER2 negativo, un subtipo de TNBC también muestra sensibilidad en este estudio preclínico.
El carcinoma de mama es el tumor maligno más frecuente en las mujeres. Estadísticamente, cada año se diagnostica un carcinoma de mama a 112/100.000 mujeres en Suiza, lo que significa que este tipo de cáncer tiene la mayor incidencia de todos los tipos de neoplasias malignas en mujeres en Suiza [1].
Al mismo tiempo, el carcinoma de mama también es responsable de la mayor mortalidad relacionada con el carcinoma en las mujeres, con un 18,9% [2]. El régimen terapéutico difiere en función de la fase de la enfermedad en la que se encuentre el paciente. En caso de hallazgos metastásicos, el objetivo de la terapia suele cambiar. La atención se centra entonces en las medidas paliativas, el mantenimiento de una buena calidad de vida y la prolongación de la supervivencia en la medida de lo posible sin progresión.
Las características del tumor desempeñan un papel decisivo en el tratamiento óptimo del carcinoma de mama en todas las fases de la enfermedad. Entre otras muchas clasificaciones, el carcinoma de mama se ha dividido en diferentes subtipos genéticos moleculares desde el trabajo seminal de Perou y Sorlie [3]. Si se incluyen el estado del receptor hormonal (HR), el estado HER2 y el índice de proliferación (Ki-67), se obtiene la siguiente clasificación:
- Tipo luminal A-like (HR-positivo, HER2-negativo, Ki-67 bajo),
- Tipo luminal B-like (HR-positivo, HER2-negativo, Ki-67 alto),
- HER2 de tipo no luminal (HR negativo, HER2 positivo) y
- tipo triple negativo/tipo basal (HR negativo, HER2 negativo)
Esta última subdivisión también indica simultáneamente un cierto valor predictivo con respecto a la respuesta a diferentes conceptos terapéuticos y, por lo tanto, con respecto al pronóstico. Para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, el palbociclib -un inhibidor de la CDK 4/6- en combinación con la terapia endocrina es un tratamiento eficaz para la supervivencia sin progresión en el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. La sustancia activa interviene en los complejos mecanismos reguladores del ciclo celular a través de las ciclinas y sus quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Las desregulaciones en este sistema, por ejemplo a través de la inactivación de una proteína supresora de tumores, son acontecimientos clave en el desarrollo de carcinomas.
La práctica clínica ha demostrado que la complejidad de la regulación del ciclo celular requiere una adaptación constante de las soluciones terapéuticas. En el curso de la terapia con el mencionado palbociclib, podría demostrarse un desarrollo de resistencia, que puede eludirse con la administración simultánea de un inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) (por ejemplo, ribociclib) desde el principio. Según los datos actuales, el desarrollo de la resistencia que ya se ha producido no puede revertirse [4]. Por lo tanto, es de gran interés comprender los mecanismos exactos del desarrollo de la resistencia con el fin de desarrollar posibles puntos de partida para futuras terapias. Es igualmente importante encontrar terapias dirigidas para el cáncer de mama triple negativo (CMTN) avanzado. En este caso, el pronóstico es mucho peor en comparación con el carcinoma luminal de mama [5].
Mecanismos de resistencia y opción de tratamiento en el carcinoma de mama triple negativo
Para conocer mejor los mecanismos de resistencia en el carcinoma de mama triple negativo, Asghar et al. el modo de acción del palbociclib tanto in vitro como in vivo. en combinación con taselisib, trabajando aquí con ratones xenotrasplantados [6]. Se observó que un subgrupo de CMTN, el subtipo de receptor de andrógenos luminal positivo, era muy sensible a la administración de palbociclib en comparación con el subtipo de tipo basal (p<0,001). Este resultado observado in vitro se confirmó in vivo con siete remisiones parciales (disminución del tamaño del tumor, n=10 palbociclib 50 mg/kg; n=10 vehículo). También se encontró un nivel reducido de la proteína retinoblastoma fosforilada (pRb), una proteína supresora de tumores en su forma activa -es decir, no fosforilada- que es crucial para la regulación del ciclo celular.
Las células sensibles al palbociclib se encontraban en un estado quiescente con respecto a la actividad CDK2 y dependían de CDK4/6 para la iniciación del ciclo celular. Las células resistentes al palbociclib ya se encontraban en una fase de proliferación con una elevada actividad CDK2 tras la mitosis y, por tanto, eran capaces de eludir el punto regulador de la quinasa CDK4/6, con una rápida transformación a la fase S y ciclos celulares más cortos (Fig.1). Estas células resistentes también mostraron mayores niveles de ciclina E1 (p=0,094) durante la fase G1 temprana en comparación con las células sensibles, cuyo silenciamiento provocó la sensibilización de la célula al palbociclib. En presencia de una mutación de PIK3CA, también pudo demostrarse un efecto sinérgico en la combinación de inhibidores de CDK4/6 y PI3K.
Así pues, la ciclina E1 es posiblemente uno de los factores clave en el desarrollo de la resistencia a la inhibición de CDK4/6. Se espera que un ensayo clínico en curso proporcione más información sobre las opciones de tratamiento de los inhibidores de CDK4/6 en el TNBC.
Mensajes para llevarse a casa
La Conferencia IMPAKT sobre el cáncer de mama se celebró en Bruselas en mayo de 2017. Uno de los puntos centrales del acto fue el tema de la formación de resistencias en la terapia farmacológica del carcinoma de mama y la investigación sobre la posible elusión de estas mismas resistencias. Uno de los estudios presentados aportó información sobre los mecanismos mencionados en el carcinoma de mama triple negativo (CMTN) y la terapia con el inhibidor CDK4/6 palbociclib. Anteriormente conocido por el régimen de tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales (RH) positivos y HER2 negativo, un subtipo de TNBC también muestra sensibilidad en este estudio preclínico.
Fuente: Conferencia IMPAKT sobre el cáncer de mama, 4-6 de mayo de 2017, Bruselas
Literatura:
- Oficina Federal de Estadística: Enfermedades específicas del cáncer. 2016; www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/krankheiten/krebs/spezifische.html
- Krebsliga Schweiz: El cáncer en Suiza: cifras importantes. 2016; www.krebsliga.ch/ueber-krebs/zahlen-fakten/dl/fileadmin/downloads/sheets/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf
- Sørlie T, et al.: Los patrones de expresión génica de los carcinomas de mama distinguen subclases tumorales con implicaciones clínicas. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10869-10874.
- Herrera-Abreu MT, et al: Adaptación temprana y resistencia adquirida a la inhibición de CDK4/6 en el cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos. Cancer Res 2016; 76(8): 2301-2313.
- Rampurwala M, Wisinski KB, O’Regan R: Papel del receptor androgénico en el cáncer de mama triple negativo. Clin Adv Hematol Oncol 2016; 14(3): 186-193.
- Asghar U, et al: Desentrañar los mecanismos de resistencia a los inhibidores CDK4/6 en el cáncer de mama triple negativo (CMTN). Ann Oncol 2017; 28(1): mdx145.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(3): 34-35
