Las queratosis actínicas (QA) son lesiones premalignas frecuentes en la población de piel clara. En EE.UU., la crioterapia se utiliza con mayor frecuencia para tratar las lesiones individuales. También existen otros procedimientos ablativos locales. Muchos tienen altas tasas de recidiva y pueden presentar riesgo de cicatrización.
Antecedentes
Los tratamientos que se dirigen a campos enteros de piel dañada por el sol incluyen el imiquimod, el fluorouracilo, el diclofenaco y la terapia fotodinámica. Las desventajas de estas curas tópicas autoaplicadas son la larga duración del tratamiento y las reacciones locales persistentes, que tienen un impacto negativo en la adherencia. Los estudios preclínicos muestran que el mebutato de ingenol puede remediarlo. Provoca una muerte celular rápida y directa y provoca respuestas inmunitarias mediadas por la activación específica de la proteína quinasa C delta. Los presentes estudios están diseñados para evaluar la eficacia y seguridad del gel de mebutato de ingenol.
Objetivo del estudio
Investigar la eficacia y seguridad del mebutato de ingenol en comparación con el placebo.
Criterios de inclusión
- Edad mínima de 18 años
- De cuatro a ocho queratosis actínicas clínicamente típicas, visibles y discretas en un campo contiguo de 25 cm2 en la cara, el cuero cabelludo, el tronco o las extremidades
- Las mujeres en edad fértil debían utilizar anticonceptivos eficaces.
- Criterios de exclusión
- La zona objetivo del tratamiento se encuentra en las proximidades (5 cm) de una herida incompletamente cicatrizada, o cerca (10 cm) de un probable carcinoma basocelular o escamoso.
- Tratamiento previo con mebutato de ingenol en gel
- La zona objetivo del tratamiento incluye lesiones hipertróficas e hiperqueratósicas, cornu cutaneum o lesiones que no hayan respondido a la crioterapia repetida anterior.
- Uso reciente de medicamentos o uso de otros tratamientos que puedan afectar a la evaluación de la zona diana, por ejemplo, medicamentos tópicos, citotóxicos o inmunosupresores, bronceadores artificiales, agentes inmunomoduladores, fototerapia con UVB, retinoides orales.
Diseño del estudio
Cuatro ensayos multicéntricos, aleatorizados, de grupos paralelos, doble ciego, controlados con vehículo.
Grupos de estudio
- Pannel con QA en la cara o el cuero cabelludo: Tratamiento autoadministrado 1 vez al día durante tres días consecutivos con gel de mebutato de ingenol (0,015%) o gel vehículo (placebo) en una zona cutánea contigua de 25 cm2. En total participaron 547 pacientes. 277 fueron asignados aleatoriamente al grupo de mebutato de ingenol, 270 al grupo placebo.
- Canal con QA en tronco o extremidades: Tratamiento autoaplicado 1×/día durante dos días consecutivos con gel de mebutato de ingenol (0,05%) o gel vehículo (placebo) en una zona cutánea contigua de 25 cm2. Aquí participaron un total de 458 pacientes. 226 fueron asignados aleatoriamente al grupo de mebutato de ingenol y 232 al grupo placebo.
Métodos de medición
- Pruebas de seguridad los días 3 (grupo tronco/extremidades), 4 (grupo cara, cuero cabelludo), 8, 15, 29 y 57.
- Pruebas de eficacia al inicio y en el día 57.
- En los dos estudios que investigaron lesiones en la cara y el cuero cabelludo, y en uno de los dos estudios que investigaron lesiones en el tronco y las extremidades, los pacientes con aclaramiento completo fueron seguidos durante otros 12 meses para obtener la duración de la respuesta y los posibles efectos secundarios.
- El criterio de valoración primario de la eficacia fue la desaparición completa de todas las queratosis actínicas clínicamente visibles en la zona de tratamiento diana en el día 57.
- El criterio secundario de valoración de la eficacia fue el aclaramiento parcial, definido como la reducción de las queratosis actínicas clínicamente visibles en ≥75% en la zona de tratamiento diana en el día 57.
- Un criterio de valoración secundario adicional de la eficacia fue el cambio porcentual en todas las queratosis actínicas desde el inicio del estudio.
- Los criterios de valoración de la seguridad incluyeron efectos secundarios, reacciones locales (evaluadas mediante una escala predefinida y objetivada), pigmentación y cicatrices en el campo de tratamiento.
Resultados
- Todos los pacientes se autoidentificaron como blancos, y la mayoría tenía piel tipo I o II de Fitzpatrick. Los grupos de tratamiento y placebo no difirieron significativamente con respecto a la ubicación geográfica, la edad, el sexo, el tipo de piel, el número de lesiones, la presencia/ausencia de cáncer de piel previo o el uso/no uso de otras terapias.
- La edad media era de 65,1 años.
- Aproximadamente la mitad (44,4-53,5%) de los pacientes de todos los grupos de estudio tenían antecedentes de cáncer de piel.
- Más del 75% ya habían sido tratadas con crioterapia, y un número menor con imiquimod o fluorouracilo tópico.
- Pannel con QA en la cara o el cuero cabelludo: Tres pacientes interrumpieron la terapia con mebutato de ingenol, uno tuvo efectos secundarios (ardor, dolor ocular, edema periorbitario). 269 de los 274 pacientes restantes siguieron el régimen de dosis de 3 días. Ocho pacientes interrumpieron el tratamiento con placebo. Todos los restantes siguieron aquí el régimen de dosis de 3 días.
– Eficacia: El 42,2% de los pacientes del grupo de mebutato de ingenol experimentaron una desaparición completa de las queratosis actínicas en la zona de tratamiento el día 57, en comparación con el 3,7% del grupo placebo (p<0,001). Los valores del aclaramiento parcial fueron del 63,9% resp. 7,4% (p<0,001). Con el mebutato de ingenol se observó una reducción media del 83% y del 0,5%, respectivamente, desde el inicio del tratamiento. 0% alcanzado. En los 108 pacientes a los que se realizó un seguimiento, una media del 87,2% de todas las lesiones seguían curadas después de 12 meses.
– Seguridad: La respuesta cutánea local resumida máxima media fue de 9,1±4,1 en los pacientes con mebutato de ingenol frente a 1,8±1,6 en el grupo placebo. Más de dos tercios (69,7%) de los pacientes tratados con mebutato de ingenol tuvieron una respuesta cutánea local ≥3 para el eritema, en comparación con sólo el 2,2% en el grupo placebo. Una minoría del primer grupo tenía una puntuación ≥3 en descamación, descamación, costras, hinchazón, vesiculación o pustulación, erosión o ulceración. Hubo cambios mínimos en la pigmentación y cicatrices mínimas en ambos grupos de estudio. Los efectos secundarios más frecuentes del mebutato de ingenol fueron dolor (13,9%), prurito (8,0%) e irritación (1,8%) en la zona de tratamiento. No se observaron efectos secundarios graves asociados al tratamiento.Pannel con QA en el tronco o las extremidades: Seis pacientes interrumpieron el tratamiento con mebutato de ingenol, dos tuvieron efectos secundarios (fracturas cervicales y exacerbaciones de la estenosis espondiloidea, ambas consideradas no asociadas al tratamiento). 222 de los 225 pacientes restantes siguieron el régimen de dosis de 2 días. Cinco pacientes interrumpieron el tratamiento con placebo. Todos los restantes siguieron aquí el régimen de dosis de 2 días.
- Canal con QA en el tronco o las extremidades: Seis pacientes interrumpieron la terapia con mebutato de ingenol, dos tuvieron efectos secundarios (fracturas cervicales y exacerbaciones de la estenosis espondiloidea, ambas consideradas no asociadas al tratamiento). 222 de los 225 pacientes restantes siguieron el régimen de dosis de 2 días. Cinco pacientes interrumpieron el tratamiento con placebo. Todos los restantes siguieron aquí el régimen de dosis de 2 días.
– Eficacia: El 34,1% de los pacientes del grupo de mebutato de ingenol experimentaron una desaparición completa de las queratosis actínicas en la zona de tratamiento el día 57, en comparación con el 4,7% del grupo placebo (p<0,001). Los valores del aclaramiento parcial fueron del 49,1% resp. 6,9% (p<0,001). Con el mebutato de ingenol se consiguió una reducción media del 75% o más desde el inicio del tratamiento. 0% alcanzado. En los 38 pacientes a los que se realizó un seguimiento, una media del 85,1% de todas las lesiones seguían curadas después de 12 meses.
– Seguridad: La respuesta cutánea local resumida máxima media fue de 6,8±3,5 en los pacientes con mebutato de ingenol frente a 1,6±1,5 en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes tratados con mebutato de ingenol tuvieron una respuesta cutánea local ≥2 para el eritema, la descamación y la descamación y ≥1 para la formación de costras y la hinchazón. Se produjeron vesiculaciones o pustulaciones de cualquier gravedad en el 43,6%, erosiones o ulceraciones en el 25,8% de los pacientes con mebutato de ingenol. Hubo cambios mínimos en la pigmentación y cicatrices mínimas en ambos grupos de estudio. Los efectos secundarios más frecuentes del mebutato de ingenol fueron prurito (8,4%), irritación (3,6%) y dolor (2,2%) en la zona de tratamiento. No se observaron efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento.
Discusión y conclusión
El tratamiento tópico de la queratosis actínica tiene éxito si es eficaz, seguro y cómodo de usar. Los presentes estudios demostraron la eficacia del mebutato de ingenol en la concentración del 0,015% durante tres días consecutivos para la cara y el cuero cabelludo, y en la concentración del 0,05% durante dos días consecutivos para el tronco o las extremidades.
Otros procedimientos con diclofenaco, imiquimod, fluorouracilo o crioterapia se conocen y utilizan con éxito desde hace años. El mebutato de ingenol ofrece la gran ventaja de una eficacia igual con una duración del tratamiento muy corta (2 ó 3 días). Por un lado, esto conduce a resoluciones relativamente rápidas de las reacciones locales. En la cara y el cuero cabelludo, la máxima expresión de tales reacciones se observó a los cuatro días, con una rápida regresión hacia el día 15. Por otro lado, la corta duración del tratamiento da lugar a una adherencia muy alta en comparación con otras terapias tópicas, algunas de las cuales duran de uno a cuatro meses.
Las limitaciones del estudio fueron, en primer lugar, el cegamiento no del todo sostenible de las reacciones locales. En segundo lugar, el tratamiento se limitó a una zona objetivo de 25 cm2. En tercer lugar, la repetición del tratamiento y las terapias complementarias también fueron limitadas. Los estudios futuros deberán investigar el beneficio de un tratamiento más extenso y combinado o múltiple en los mismos lugares.
Fuente: Lebwohl M, et al: Ingenol Mebutate Gel for Actinic Keratosis. N Engl J Med 2012; 366: 1010-1019.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2013; (23)6: 28-29
