El tratamiento de la nefropatía diabética (ND) ha experimentado avances significativos en el pasado. Sin embargo, el número de pacientes diabéticos que acaban desarrollando una enfermedad renal terminal sigue siendo elevado. La combinación de fármacos antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción es la estrategia de tratamiento más eficaz. Ahora se ha investigado el mecanismo de acción de una combinación de dapagliflozina y pioglitazona.
La nefropatía diabética (ND) es una complicación microvascular crónica frecuente de ambos tipos de diabetes, que conduce a la disfunción renal y a la consiguiente necesidad de diálisis y trasplante de órganos. Aunque el principal mecanismo desencadenante de la ND es la disfunción vascular inducida por la hiperglucemia, su desarrollo se ve acelerado por una serie de mecanismos patológicos heterogéneos, como el estrés oxidativo y la apoptosis. En monoterapia, la dapagliflozina y la pioglitazona modulan positivamente el daño de los órganos diana, incluso independientemente de su efecto reductor de la glucemia.
Aneta Čináková, del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Universidad Comenius de Bratislava (Eslovaquia), y sus colegas investigaron si la activación simultánea de PPARγ y la inhibición del cotransportador SGLT proporcionan una mejor protección contra los procesos oxidativos y apoptóticos relacionados con la DN en un modelo de rata con DMT1 [1]. En ratas Wistar (12 semanas, 220-250 g), se indujo la diabetes mediante estreptozotocina (STZ, 55 mg/kg, i.p.) tras ayuno nocturno. Las ratas fueron alimentadas con una dieta diaria que contenía dapagliflozina (10 mg/kg), pioglitazona (12 mg/kg) o una combinación de ambos fármacos. Seis semanas después de la administración de STZ, se realizaron análisis histológicos y moleculares en muestras de riñón.
La combinación de Dapa y Pio no resultó mejor
La DN causada por la STZ quedó demostrada por la propagación de reacciones apoptóticas (Bax, p53, Casp3) y oxidativas (Gp91phox, MnSOD), así como por el deterioro de la señalización del óxido nítrico (eNOS, Hsp90, Cav1). La expresión de moléculas indicadoras de daño renal (Kim1, Nphs1) mostró una ralentización del daño renal bajo monoterapia con pioglitazona y dapagliflozina. Además, la monoterapia también redujo la apoptosis y el estrés oxidativo y restableció parcialmente la señalización del NO. La terapia combinada mejoró la glomeruloesclerosis pero sólo igualó el efecto de las monoterapias en otros parámetros medidos, a excepción de la modulación de la expresión de Hsp90.
Los resultados de este estudio sugieren que la terapia combinada del inhibidor SGLT2 dapagliflozina y el agonista PPARγ pioglitazona no aporta un beneficio adicional menor para la protección renal en comparación con los fármacos administrados solos, a pesar de la normalización de los resultados de los análisis de sangre (niveles de creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre y aclaramiento de creatinina). El efecto renoprotector sólo se demostró en el caso de la dapagliflozina, al mejorar los parámetros de la función renal y aliviar la glomeruloesclerosis. Tanto la dapagliflozina como la pioglitazona redujeron directamente la expresión de los marcadores de estrés oxidativo y modularon positivamente los componentes de la cascada del óxido nítrico (NO). Es importante destacar, como subrayan los autores, que los fármacos también regularon la expresión de componentes de la apoptosis como Bax, p53 y caspasa3 como monoterapias, pero no ofrecieron ninguna protección renal adicional en combinación.
Los síntomas podrían aliviarse
El tratamiento con dapagliflozina, pioglitazona y su combinación alivió los síntomas de la diabetes inducida -hiperglucemia, caquexia, aumento de la ingesta de agua y poliuria- y mostró un efecto limitado sobre los niveles de glucosa en sangre. Según los autores, la disminución de la diuresis tras la administración de dapagliflozina podría deberse a cambios compensatorios en las proteínas de transporte medular. La pioglitazona también redujo la diuresis, probablemente por la estimulación de los canales epiteliales de sodio (Enac) en los riñones, aumentando así la retención de líquidos. Sin embargo, el estudio no halló cambios significativos ni correlaciones en la expresión del Enac ni de otros cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT), mientras que los transportadores Glut2 se vieron significativamente regulados a la baja por las terapias.
La dapagliflozina suprime las lesiones histopatológicas del tejido renal
La hiperglucemia crónica incontrolada provocó una disfunción renal en las ratas que no fueron tratadas con STZ. Además, los cambios histopatológicos en el tejido renal indicaban lesiones glomeruloescleróticas acompañadas de una expresión anormal de moléculas de lesión renal (Kim1, Nphs1), lo que podría indicar un daño tanto glomerular como tubular. Esto es típico de la DN, escriben Aneta Čináková y sus colegas. Las monoterapias y su combinación mostraron un restablecimiento de la función renal y de los parámetros de daño. De forma correlativa, la dapagliflozina y la terapia combinada suprimieron también las lesiones histopatológicas del tejido renal causadas por la hiperglucemia.
Los investigadores eslovacos señalan que el tejido renal de las ratas diabéticas de su estudio mostraba una expresión reducida de MnSOD, que se asociaba a una regulación al alza de la subunidad gp91phox de la NADPH oxidasa. Las monoterapias y la combinación normalizaron el desequilibrio entre las enzimas pro y antioxidantes.
Tanto la dapagliflozina como la pioglitazona ejercen un efecto protector sobre los riñones cuando se utilizan como monoterapia, concluyen los autores. La terapia combinada tiene un efecto aditivo sobre la regulación de la expresión de Hsp90. En cambio, la pioglitazona y la dapagliflozina tienen un efecto renoprotector cuando se utilizan como monoterapia. Debido a sus actividades antioxidante y antiapoptótica y a su capacidad para regular la vía de señalización del óxido nítrico, modulan positivamente los parámetros de la función renal. Estos resultados sugieren que la dapagliflozina y la pioglitazona tienen efectos protectores directos adicionales sobre los riñones más allá de sus efectos reductores de la glucosa en sangre, aunque la pioglitazona no pudo prevenir completamente el desarrollo de glomeruloesclerosis. La activación simultánea de PPARγ y la inhibición del cotransportador SGLT2 sólo aportan un beneficio limitado en el tratamiento de la nefropatía diabética en la DMT1 experimental.
Literatura
- Čináková A, et al: La combinación de dapagliflozina y pioglitazona carece de superioridad frente a la monoterapia en la nefropatía inducida por estreptozotocina. Sci Rep 2025; 15: 1464; doi: 10.1038/s41598-024-84487-w.
InFo DIABETOLOGÍA Y ENDOCRINOLOGÍA 2025; 2(1): 35
