La hiperglucemia crónica favorece la aterosclerosis

Un estudio reciente investigó si la hiperglucemia crónica en la diabetes tipo 1 está asociada a una firma inmunitaria proinflamatoria y a la inflamación de la pared arterial que favorece el desarrollo de la aterosclerosis.

La diabetes mellitus aumenta significativamente el riesgo de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ECV). Un gran metaanálisis de más de 100 estudios prospectivos ha demostrado que la diabetes confiere un riesgo dos veces mayor de desarrollar ECV, independientemente de otros factores de riesgo [2]. Esto se aplica tanto a la diabetes de tipo 1 (T1D) como a la de tipo 2 (T2D). Estudios recientes han confirmado el aumento de la prevalencia de la ECV en la DMT1, que era especialmente alta en los pacientes con enfermedad de inicio precoz, lo que supone unos 15 años de pérdida a lo largo de la vida [3]. Es probable que este aumento del riesgo esté relacionado con la presencia de hiperglucemia crónica. Estudios prospectivos han confirmado que el aumento del riesgo de cardiopatía coronaria comienza con niveles de glucosa por debajo del umbral de la diabetes (<7 mmol/L) y aumenta con niveles de glucosa más elevados [4].

La ^{captación de 18F-FDG}puede detectar la inflamación de la pared vascular

La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) con 2′-Deoxi-2′-^(18F)-fluoro-D-glucosa^(18F-FDG) en la pared arterial está relacionada con el contenido de macrófagos y el grado de expresión de genes inflamatorios en las placas ateroscleróticas [5,6]. Además, ^{la captación de 18F-FDG PET/CT}en las placas ateroscleróticas predice claramente futuros acontecimientos cardiovasculares en pacientes con aterosclerosis [7]. Estudios anteriores han demostrado una mayor ^{captación de 18F-FDG}en las paredes arteriales de pacientes con T2D y pacientes con intolerancia a la glucosa [8,9]. En pacientes con T2D, ^{la captación de 18F-FDG}en las paredes arteriales también se correlaciona con la rigidez arterial [10]. Curiosamente, ^{la PET/TC con 18F-FDG}también permite evaluar la actividad hematopoyética en la médula ósea. Este es mayor en pacientes con aterosclerosis y predice futuros acontecimientos cardiovasculares, lo que sugiere que la activación del sistema inmunitario en la médula ósea es un mecanismo crucial en la aterosclerosis [11,12]. Del mismo modo, la captación de FDG en la médula ósea se asocia al síndrome metabólico y a una elevada actividad metabólica arterial en sujetos sin diabetes [13]. Recientemente, se ha demostrado la reprogramación de células progenitoras mieloides en la médula ósea en pacientes con enfermedad arterial coronaria [14]. En ratones, los picos transitorios de glucosa pueden provocar una activación sostenida de las células inmunitarias al promover la mielopoyesis en la médula ósea [15].

Aunque cada vez hay más pruebas de inflamación sistémica y activación del sistema inmunitario innato en pacientes con T1D, aún no se ha estudiado la inflamación de las paredes vasculares en estos pacientes. Además, los monocitos aislados de pacientes con una T1D mal controlada muestran una mayor activación epigenética de las vías inflamatorias en comparación con los pacientes mejor controlados [16]. También se han demostrado recientemente cambios funcionales y metabólicos en los monocitos de pacientes con T1D relacionados con la carga glucémica [17]. Estos resultados sugieren que la hiperglucemia crónica en la T1D induce cambios en el sistema inmunitario innato e impulsa la inflamación sistémica, lo que acelera la inflamación de la pared vascular.

Por ello, un estudio reciente planteó la hipótesis de que, en los pacientes con T1D, la hiperglucemia crónica desencadena la activación de las células inmunitarias innatas circulantes y de sus células progenitoras derivadas de la médula ósea, así como un aumento de las proteínas inflamatorias circulantes, lo que conduce a la inflamación de la pared arterial. Para probar esta hipótesis, se realizaron ^{imágenes PET/TC con 18F-FDG}en pacientes con T1D en una zona de control glucémico y en sujetos de control no diabéticos, y se determinaron los fenotipos de células inmunitarias circulantes y los marcadores inflamatorios [1].

Participantes y diseño experimental del estudio de casos y controles

Entre enero de 2018 y enero de 2019, se inscribieron 61 sujetos en un estudio de casos y controles: 41 sujetos con T1D y 20 sujetos de control (HC) sanos, no diabéticos, emparejados por edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). Todos los participantes en el estudio tenían entre 20 y 60 años, no eran fumadores y no tenían sobrepeso (IMC <30 ^kg/m2). Los sujetos con T1D tenían diabetes desde hacía al menos 10 años, pero no se les permitió tener ninguna comorbilidad importante como autoinflamación o enfermedad autoinmune, enfermedad renal crónica (cambio de dieta por enfermedad renal <45 ml/min/1,73^m2) o antecedentes de eventos cardiovasculares (ictus isquémico/ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio o enfermedad arterial periférica). Además, los pacientes no podían tomar ningún fármaco inmunosupresor o inmunomodulador ni ácido acetilsalicílico. Si se tomaban estatinas, debían suspenderse al menos dos semanas antes de la inclusión en el estudio.

Imágenes F-FDG PET/CT y análisis del montaje experimental

^{Las exploraciones PET/CT con 18F-FDG}se realizaron tras >6 horas de ayuno según las directrices de la Asociación Europea de Medicina Nuclear [18]. Los sujetos con una glucosa en ayunas ≥8,3 mmol/L recibieron una pequeña cantidad de insulina (media = 2,35; desviación estándar [DE] = 2,02) para alcanzar un nivel de glucosa <8,3 mmol/L antes de la ^{administración de 18F-FDG}. El tiempo transcurrido entre la ^{administración de}insulina y la ^{de 18F-FDG}fue de 60 minutos.

Los sujetos se sometieron a imágenes PET y TC sin contraste de baja dosis dos horas después de la administración intravenosa de ^18F-FDG(2 MBq/kg) según las directrices europeas [18]. La ^{captación de 18F-FDG}se determinó en función de las arterias carótidas; la pared de la aorta ascendente, descendente y abdominal; las arterias ilíacas; la médula ósea (vértebras L2-L3) y el bazo (ROI). Se midieron los valores de captación estandarizados (SUV) medios y máximos para cada ROI. Para las arterias carótidas izquierda y derecha, las vértebras L2 y L3 y las arterias ilíacas izquierda y derecha, se calculó un valor medio de los SUV de ambas regiones. Los SUV se corrigieron en función de la glucosa en sangre como se ha descrito previamente [18,19].

Los pacientes con T1D muestran una mayor ^{captación de 18F-FDG}en regiones vasculares y hematopoyéticas

La ^{captación de 18F-FDG}fue mayor en los pacientes con T1D que en los controles en todas las regiones vasculares (aorta, carótida y arterias ilíacas). No se observaron diferencias en la ^{captación de 18F-FDG}entre los pacientes con T1D con una _HbA1c ≤64 y una _HbA1c >64 mmol/mol.

También en el análisis de sensibilidad adicional, en el que los 10 participantes con la HbA_1c con los 10 participantes con los _valores más bajos de HbA_1c se compararon ( fig . 1A-C ) [1], no hubo ningún efecto del valor de _HbA1c, y tampoco hubo una correlación significativa entre el valor de _HbA1c y la captación de FDG dentro del grupo de pacientes con T1D (fig. 1D-F) [1]. En los pacientes con T1D, la ^{captación de 18F-FDG}también fue mayor en la médula ósea y el bazo en comparación con los controles sanos.

La proporción de monocitos no clásicos es menor en pacientes con T1D

En general, no se encontraron diferencias en el recuento de glóbulos blancos entre los controles sanos y los participantes con T1D, pero el porcentaje de monocitos no clásicos fue inferior en la T1D en comparación con los controles sanos (Fig. 2A) [1]. Los marcadores de activación de monocitos CCR2 y CD36 se expresaron en mayor medida en la T1D en comparación con los controles sanos, y no se encontraron diferencias entre los grupos en los niveles de CD41 y CD11b (Fig. 2B) [1]. Otros marcadores de la superficie celular no difirieron entre los grupos, excepto los monocitos CD36+ no clásicos, que eran más elevados en los controles sanos.

Los pacientes con T1D tienen niveles más altos de marcadores inflamatorios circulantes

Mediante un enfoque proteómico dirigido, se midieron >90 proteínas circulantes inflamatorias. 11 marcadores inflamatorios circulantes estaban elevados en los pacientes con T1D en comparación con los HC (FDR corregido): Receptor del factor inhibidor de la leucemia (LIF-R; también arriba), quimiocina 25 con motivo C-C (CCL25; también abajo), la proteína 1 que contiene el dominio CUB (CDCP1), el miembro 9 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF9), la adenosina deaminasa (ADA), la quimioquina 28 con motivo C-C (CCL28), el receptor relacionado con el factor de crecimiento epidérmico tipo Delta y Notch (DNER), subunidad alfa del receptor de interleucina-15 (IL-15RA), interleucina-10 (IL-10), molécula de activación linfocitaria de señalización (SLAMF1) y receptor 1 de interleucina-18 (IL-18R1).

Las proteínas inflamatorias circulantes se correlacionan con la ^{captación de 18F-FDG}

Para determinar si la extensión de la inflamación de la pared vascular en pacientes con T1D está relacionada con los niveles de proteínas inflamatorias circulantes, se correlacionó la ^{captación de 18F-FDG}con los niveles de proteínas inflamatorias circulantes tanto en regiones vasculares como hematopoyéticas. Un total de cuatro proteínas inflamatorias mostraron una correlación positiva con al menos una región vascular. Además, tres proteínas se correlacionaron positivamente con al menos una región no vascular, mientras que otras tres lo hicieron negativamente. Varias proteínas que mostraron una correlación positiva con la inflamación vascular mostraron lo contrario en las regiones hematopoyéticas, aunque no fueron significativas.

Mensajes para llevarse a casa

• La inflamación de la pared vascular medida mediante ^{PET/TC con 18F-FDG}es mayor en los pacientes con T1D que en los controles no diabéticos.
• La actividad hematopoyética, medida por la ^{captación de 18F-FDG}en la médula ósea y el bazo, también es mayor.
• El mayor índice de inflamación en la pared arterial se asoció a una mayor expresión de los marcadores de activación CCR2 y CD36 en los monocitos, así como a una inflamación sistémica medida por diversos marcadores inflamatorios circulantes.
• La extensión de la inflamación de la pared vascular se correlacionó significativamente con varias proteínas inflamatorias circulantes, lo que sugiere una relación directa entre proteínas circulantes específicas y la gravedad de la inflamación de la pared vascular.

Literatura:

1. Janssen AWM, et al: La inflamación de la pared arterial evaluada mediante ^{18F-FDG-PET/CT}es mayor en individuos con diabetes tipo 1 y está asociada a proteínas inflamatorias circulantes. Investigación cardiovascular2023; doi: https://doi.org/10.1093/cvr/cvad058.
2. Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes, et al: Diabetes mellitus, concentración de glucosa en sangre en ayunas y riesgo de enfermedad vascular: un metaanálisis colaborativo de 102 estudios prospectivos. Lancet 2010; 375: 2215-2222.
3. Rawshani A, et al: Exceso de mortalidad y enfermedad cardiovascular en adultos jóvenes con diabetes tipo 1 en relación con la edad de inicio: un estudio de cohortes a nivel nacional basado en registros. Lancet 2018; 392: 477-486.
4. Grupo de Investigación del Ensayo sobre Control y Complicaciones de la Diabetes/Epidemiología de las Intervenciones y Complicaciones de la Diabetes (DCCT/EDIC). Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en la diabetes tipo 1. Diabetes 2016; 65: 1370-1379.
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CARDIOVASC 2023; 22(3): 16-18