Superar la barrera hematoencefálica es un requisito previo importante para la eficacia de los antidepresivos. Un componente esencial de la barrera hematoencefálica es la glicoproteína P, codificada por el gen ABCB1, que impide que la mayoría de los antidepresivos atraviesen el tejido. El gen ABCB1 en humanos contiene variantes que pueden tener una influencia considerable en el resultado de la terapia. La consideración del resultado de la prueba ABCB1 en el tratamiento con antidepresivos aumenta las perspectivas de un inicio de acción más rápido y una remisión completa.
Los fármacos que deben ejercer su efecto en el cerebro no sólo tienen que sobrevivir al paso por el tracto gastrointestinal y a la degradación prematura en el hígado. También tienen que atravesar la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de la invasión de moléculas que podrían dañarlo. El cerebro está muy necesitado de protección y sus células nerviosas tienen una capacidad de regeneración extremadamente limitada. Nuestro órgano más preciado depende urgentemente de un suministro continuo de nutrientes, porque no puede acumular depósitos. Aunque sólo pesa el 2% de nuestro peso corporal total, más del 20% de los alimentos que ingerimos son consumidos por nuestro cerebro. Los nutrientes se suministran a través de una extensa red capilar, cuya longitud total es de unos impresionantes 600 km. La superficie total de las paredes de esta red de capilares es de unos 20 m². Con una superficie de contacto tan grande entre el torrente sanguíneo y el cerebro, resulta comprensible por qué la naturaleza tuvo que desarrollar un sistema de protección bastante diferenciado en forma de barrera hematoencefálica. Su componente más importante son las células endoteliales, que se mantienen fuertemente unidas por elementos de conexión (“uniones estrechas”) e impiden así la difusión desde los vasos sanguíneos al tejido cerebral. Además de esta protección pasiva, las células endoteliales también pueden sintetizar una gran molécula, la glicoproteína P (P-gp), que transporta activamente la mayoría de las moléculas pequeñas de vuelta al torrente sanguíneo en cuanto están listas para penetrar en la pared vascular (Fig. 1).
La mayoría de los antidepresivos también pertenecen a estas moléculas pequeñas. Cualquier antidepresivo que se una a la P-gp, es decir, que sea un sustrato, es bombeado de nuevo fuera de la célula hacia el interior de los capilares por la P-gp. Así pues, la P-gp es una especie de “molécula guardiana” que reviste una importancia clínica considerable no sólo para la terapia con antidepresivos, sino también para el tratamiento con antiepilépticos, antipsicóticos y analgésicos.
Las variantes del gen ABCB1determinan la función tutelar de la glicoproteína P
La molécula guardiana P-gp está codificada por el gen ABCB1, que presenta diversidad de variantes en los seres humanos. Reloj et al. 2008 [1] fueron los primeros en encontrar una asociación entre la respuesta al tratamiento con antidepresivos y diferentes variantes del gen ABCB1. Sin embargo, estas diferencias sólo se observaron (Fig. 2) si el antidepresivo era un sustrato de la P-gp. Las exhaustivas investigaciones realizadas en el Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich permitieron identificar polimorfismos del gen ABCB1que, al parecer, están relacionados con la función de esta proteína y, por tanto, influyen en que el fármaco pueda hacer suficiente efecto en el sistema nervioso central. Una disponibilidad suficiente del antidepresivo en el tejido cerebral es indispensable para el efecto clínico deseado. El hallazgo de Uhr et al. 2008 [1] contiene otro mensaje importante para quienes suelen dudar de la eficacia clínica de los antidepresivos: si estos fármacos fueran ineficaces, las variantes del gen ABCB1no influirían en el resultado terapéutico.
Aplicación clínica y experiencia con la prueba ABCB1– situación del estudio
Los médicos deciden qué antidepresivo es el más adecuado para cada paciente en la fase actual de la enfermedad basándose en su conocimiento de los estudios clínicos, el historial individual del paciente y su propia experiencia. Los perfiles de efectos secundarios de los distintos antidepresivos desempeñan un papel importante en las decisiones de tratamiento de los médicos: un paciente agitado y atormentado por la inquietud interior tiene más probabilidades de que le receten un antidepresivo sedante. El paciente con bajo impulso, retraído y que sólo participa esporádicamente en la vida que le rodea tiene más probabilidades de ser tratado con un antidepresivo potenciador del impulso. Se conocen muchos mecanismos farmacológicos de los fármacos antidepresivos de los que disponemos hoy en día, pero no sabemos si estos mecanismos son también aquellos por los que los antidepresivos funcionan clínicamente. Sin duda, las influencias sobre la transducción de señales de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina desempeñan un papel importante en el efecto de estos fármacos. La cuestión de si el fármaco antidepresivo es un sustrato de la P-gp está atrayendo cada vez más atención en la investigación clínica. El hallazgo de Uhr et al. 2008 [1], según el cual los dos polimorfismos de un solo nucleótido ( [SNPs]) rs2032583 y rs2235015 del gen ABCB1en particular pueden predecir si un paciente responderá o no a un antidepresivo prescrito, ha impulsado numerosos ensayos clínicos en todo el mundo [2–4]. En un metaanálisis de todos los estudios que probaron la asociación entre las variantes del gen ABCB1con la respuesta clínica a los antidepresivos e incluyeron un total de 2.650 pacientes, no sólo se tuvieron en cuenta los SNP mencionados, sino otros cuatro polimorfismos del gen ABCB1. Breitenstein et al. 2015 [5] descubrieron que el SNP rs2032583 se asociaba significativamente con el resultado del tratamiento cuando se trataba con antidepresivos que son sustratos de la P-gp. El SNP rs2235015 también se asoció significativamente con el resultado del tratamiento en un subgrupo más pequeño. No se encontraron correlaciones significativas para los demás SNP. Se concluyó que las futuras aplicaciones clínicas de la prueba ABCB1deberían centrarse en el SNP rs2032583.
Queda a criterio de los médicos tratantes si la prueba ABCB1se realiza en los pacientes justo al inicio de una terapia antidepresiva o sólo después de un curso insatisfactorio. En un estudio retrospectivo de Breitenstein et al. En 2014 [6], se compararon los datos de seguimiento de los pacientes cuyo resultado de la prueba ABCB1se conocía al inicio del tratamiento con los datos de seguimiento de los pacientes que no se sometieron a la prueba. El conocimiento del resultado de la prueba ABCB1por sí solo -independientemente de si el genotipo ABCB1favorable o menos favorable estaba presente en el caso individual- condujo a un mejor resultado terapéutico (Fig. 3). Los pacientes que se sometieron a una prueba ABCB1al inicio del tratamiento tenían puntuaciones más bajas en la Escala de Depresión de Hamilton en el momento del alta de la clínica. La puntuación medida de la gravedad de los síntomas en la Escala de Depresión de Hamilton también influye en la decisión de transferir el tratamiento hospitalario a la terapia ambulatoria. Cuanto antes se alcance un valor bajo en esta escala, antes podrá ser dado de alta el paciente del tratamiento hospitalario.
Por lo tanto, los amplísimos estudios disponibles en la actualidad justifican la conclusión de que, además de la evaluación clínica sobre qué terapia es la más adecuada para cada paciente, también es útil incluir la prueba ABCB1y conocer la propiedad de sustrato de la P-gp del fármaco que se va a prescribir. Para realizar la prueba, basta con enviar una muestra de sangre al laboratorio clínico.
Además de los beneficios individuales para los pacientes afectados, la respuesta terapéutica más rápida y el mejor resultado de la terapia también tienen consecuencias económicas para la salud. Estos aspectos y la mejora de la calidad de la asistencia en general han llevado a la inclusión de la prueba ABCB1en las recomendaciones de tratamiento de las sociedades profesionales suizas [7]. También en Alemania se está intentando que se tenga en cuenta la prueba ABCB1en las directrices para el tratamiento de la depresión.
Recomendaciones concretas de tratamiento mediante la prueba ABCB1: propiedad de sustrato de la P-gp y dosificación de antidepresivos
Otro estudio clínico realizado en el Instituto Max Planck de Psiquiatría investigó la influencia de la dosis del fármaco, o la concentración del mismo en el plasma sanguíneo, en relación con el genotipo ABCB1y el resultado del tratamiento [8]. Se demostró que los portadores del genotipo raro (alelo C del SNP ABCB1 rs2032583 y alelo T del SNP ABCB1 rs2235015) (aproximadamente el 25% de todos los pacientes) respondían especialmente bien a la terapia con un antidepresivo. El requisito previo para que la terapia tuviera éxito era, en primer lugar, que el antidepresivo fuera un sustrato de la P-gp y, en segundo lugar, que el nivel del antidepresivo en el plasma sanguíneo no superara el intervalo normal recomendado [9]. Los pacientes con este genotipo ABCB1no sólo respondieron mejor a los antidepresivos del grupo de sustrato (tab. 1 ) a la dosis estándar que los pacientes con el genotipo desfavorable (TT/GG), sino también significativamente mejor que los que recibieron cualquier terapia estándar. En los pacientes con el genotipo ABCB1 poco frecuente (alelo C del SNP rs2032583 del ABCB1 y alelo T del SNP rs2235015 del ABCB1 ), si la concentración plasmática del sustrato P-gp superaba el intervalo normal recomendado, el resultado del tratamiento era significativamente peor que dentro del intervalo normal recomendado. Esto puede servir como prueba adicional de que el genotipo raro ABCB1 está asociado con una “función centinela” reducida de la P-gp y que esto conduce en última instancia a una concentración demasiado alta del fármaco en el cerebro cuando la concentración plasmática del fármaco es demasiado alta. Esto tiene efectos clínicos negativos, principalmente debido a los efectos secundarios inducidos centralmente.
La prueba ABCB1 determina la expresión individual de los SNP ABCB1 rs2032583 y rs2235015 en un laboratorio clínico. Los genotipos ABCB1relevantes se miden en la muestra de sangre enviada con ayuda de un kit de prueba RIDA®-PRECISION de R-Biopharm AG mediante el método PCR. Los resultados se envían a los médicos tratantes, incluidas las recomendaciones terapéuticas resultantes. Basándonos en estos hallazgos, hemos desarrollado un esquema terapéutico para la consulta (Fig. 4).
Conclusión
En la actualidad, la terapia de la depresión con antidepresivos sigue siendo insatisfactoria: se tarda demasiado en hacer efecto, los fármacos funcionan en muy pocos pacientes y hay demasiados efectos secundarios. La prueba ABCB1 permite decidir qué antidepresivos tienen más probabilidades de proporcionar un buen resultado terapéutico a cada paciente. La menor duración del tratamiento y la perspectiva de una remisión completa, y por tanto la menor probabilidad de un nuevo episodio depresivo, justifican la integración de la prueba ABCB1 en la práctica clínica del tratamiento de la depresión.
Literatura:
- Uhr M, et al: Los polimorfismos en el gen transportador de fármacos ABCB1 predicen la respuesta al tratamiento antidepresivo en la depresión. Neuron 2008; 57: 203-209.
- O’Brien FE, Dinan TG, Griffin BT, Cryan JF: Interacciones entre los antidepresivos y la glicoproteína P en la barrera hematoencefálica: importancia clínica de los hallazgos in vitro e in vivo. Br J Pharmacol 2012; 165: 289-312.
- Sarginson JE, et al: Polimorfismos ABCB1 (MDR1) y respuesta antidepresiva en la depresión geriátrica. Farmacogenética Genómica 2010; 20: 467-475.
- Schatzberg AF, et al: Efectos genéticos del ABCB1 en los resultados de los antidepresivos: Un informe del ensayo iSpot-D. Am J Psychiatry 2015; 172: 751-759.
- Breitenstein B, et al: Variantes del gen ABCB1 y resultados del tratamiento antidepresivo: un metaanálisis. Am J Med Genet Parte B Neuropsychiatr Genet 2015; 168B(4): 274-283.
- Breitenstein B, et al: La aplicación clínica del genotipado ABCB1 en el tratamiento antidepresivo: un estudio piloto. CNS Spectr 2014; 19: 165-175.
- Holsboer-Trachsler E, et al: El tratamiento somático de los trastornos depresivos unipolares: Actualización 2016, parte 1. El tratamiento agudo de los episodios depresivos. Foro Med Suiza 2016; 16(35): 716-724.
- Breitenstein B, et al: Asociación de variantes del gen ABCB1, concentración plasmática de antidepresivos y respuesta al tratamiento: Resultados de un estudio clínico aleatorizado. J Psychiatr Res 2016; 73: 86-95.
- Baumann P, et al: Directrices de consenso del grupo de expertos AGNP-TDM: Monitorización terapéutica de fármacos en psiquiatría. Farmacopsiquiatría 2004; 37: 243-265.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2016; 14(6): 36-40
