Las esperanzas descansan en la terapia causal

El desarrollo de nuevas terapias causales para la fibrosis quística avanza rápidamente. Actualmente se están probando nuevos correctores. En un futuro previsible, debería disponerse de una terapia causal para el 90% de todos los pacientes.

En décadas pasadas, la fibrosis quística se abordaba principalmente mediante el tratamiento de los síntomas: inhalaciones mucolíticas, antibióticos, fisioterapia. Sin duda, esto tuvo su éxito: de una enfermedad con una mortalidad preescolar, la medicina transformó la fibrosis quística en una enfermedad con una esperanza de vida hasta principios de la edad adulta media. Sin embargo, también hay que señalar que la curva de supervivencia se aplanó en la década de 1980. Aunque la esperanza de vida ha aumentado desde la década de 1940 desde la infancia hasta unos 25 años, en las últimas décadas sólo se han ganado unos 10 años más. El futuro está ahora en las terapias causales con moduladores del CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística).

La base de que sea posible reparar farmacológicamente la proteína CFTR es la comprensión de los defectos moleculares. “Conocemos más de 2000 mutaciones en esta proteína y podemos dividirlas en cinco clases de defectos”, explicó el Prof. Dr. Marcus A. Mall, Jefe de la Clínica de Pediatría con especialización en Neumología e Inmunología con Medicina Intensiva de la Charité – Universitätsmedizin Berlin, en su conferencia en el 60º Congreso de la DGP celebrado en Múnich. Entre ellos se incluyen defectos que provocan que no se forme proteína alguna, que la maduración de la proteína no funcione correctamente, que los canales de cloruro CFTR se incorporen a la membrana pero no funcionen como canales propiamente dichos o que se reduzca la actividad del canal. “Lo que hemos aprendido en los últimos 10 años es a traducir la comprensión de esto en principios o conceptos para terapias causales”.

La falta de canales de cloruro CFTR es la raíz del mal

El núcleo del problema: Si faltan los canales de cloruro CFTR en la superficie, el resultado es, en última instancia, un moco deshidratado y, por tanto, muy viscoso, y el aclaramiento mucociliar no funciona. Esto se debe a que no hay canales de cloruro CFTR en la membrana, lo que se denomina una mutación de función mínima (MF). Esto también incluye la mutación más común F508del. O los canales se incorporan pero no funcionan como un canal o sólo tienen una función residual, lo que se conoce como mutación gating o mutación de función residual (RF). Estas mutaciones se tratan con potenciadores llamados potenciadores, que tienen el efecto de aumentar la actividad de los canales que ya están en la membrana. Sin embargo, este tipo de mutación requiere primero un corrector que haga que la proteína llegue a la superficie en primer lugar, donde su actividad se ve luego reforzada por un potenciador.

Los primeros fármacos con moduladores del CFTR ya están en la clínica. Un gran avance fue la aprobación del primer amplificador ivacaftor en 2011, inicialmente para la mutación de compuerta G551D. “Lo que vimos allí fue una mejora realmente rotunda de la función pulmonar”, recuerda el profesor Mall. “Sin embargo, sólo en un número relativamente pequeño de pacientes. Por eso fue importante que en 2015 obtuviéramos una primera terapia combinada correctora/potenciadora, con la que también podemos tratar a los pacientes con la mutación F508del.” Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta terapia sólo ha funcionado hasta ahora en los pacientes homocigotos, que representan alrededor del 50%. El experto continuó diciendo que, por supuesto, lo ideal sería que bastara con tratar un solo alelo F508del, ya que aproximadamente el 90% de la población con FQ es portadora de un alelo con esta mutación. Desde finales de 2018, está disponible una nueva combinación de corrector/potenciador, tezacaftor/ivacaftor, pero hasta ahora sólo funciona de forma homocigótica.

Éxito rotundo con Ivacaftor

Los efectos de esta terapia moduladora sobre la función pulmonar y también sobre la prueba del sudor como biomarcador de la función CFTR muestran un éxito rotundo del ivacaftor con una mejora del 10,6% del _FEV1 y un descenso del cloruro en sudor de casi 50 mmol/l. De este modo, los pacientes casi alcanzan el límite superior de una prueba de sudor normal con ivacaftor. Por el contrario, el efecto sobre la función pulmonar con las dos combinaciones disponibles de corrector/potenciador es estadísticamente significativo pero comparativamente moderado, y el descenso del cloruro en sudor también es menos pronunciado. “Esto significa que, por un lado, tenemos una corrección muy eficaz de estas mutaciones de compuerta y función residual, pero por otro lado tenemos un “techo de eficacia” para la corrección farmacológica de esta mutación común F508del con los correctores existentes”, resumió el Prof. Mall.

La cuestión de por qué no se puede mejorar aún más la función de esta mutación ha sido abordada por varios estudios básicos en los últimos años, con respuestas reveladoras. Se descubrió que la razón del límite de eficacia de los correctores del CFTR es que el F508del interfiere con el plegamiento del CFTR en varios sitios, por lo que en principio hay dos defectos bioquímicos aquí. “Es lógico que se necesiten al menos dos correctores para resolver eficazmente este problema. Esto ha llevado a buscar nuevos correctores además del lumacaftor y el ivacaftor de primera generación con métodos de alto rendimiento, y los han encontrado.

Nuevos correctores para el futuro

El Prof. Mall presentó los datos de las pruebas de tres nuevos correctores, realizadas en las células epiteliales de las vías respiratorias de pacientes con un alelo F508del y una segunda mutación grave. Utilizando el ejemplo del tezacaftor/ivacaftor, se pudo demostrar cómo la adición de un corrector de nueva generación aumenta el efecto in vivo y de media a más del 50% de la función de tipo salvaje (Fig. 1). Cuatro de estos correctores se probaron en estudios de fase II, dos de los cuales (los compuestos 659 y 445) se publicaron recientemente. El efecto sobre la maduración bioquímica de la proteína pudo verse en esto: tanto los pacientes heterocigotos como los homocigotos mostraron una clara mejora al añadir este tercer corrector, y por tanto también un claro aumento de la función, que en este estudio se situó de nuevo en el rango del 50% de la función de tipo salvaje.

Los estudios de fase III al respecto están en curso, y los primeros resultados de este análisis también muestran una mejora de la función pulmonar en los pacientes heterocigotos tras cuatro semanas de terapia. Además, se investigó el efecto en pacientes con homocigosis delF que ya estaban en tratamiento con tezacaftor/ivacaftor; en este caso, se consigue un efecto de adición del 10%. “Como ya he dicho, el 90% de los pacientes son portadores de un alelo F508del, por lo que se trata de datos realmente muy esperanzadores de que podamos tratar eficazmente a nueve de cada diez pacientes con FQ de esta forma en un futuro próximo”, concluyó el Prof. Mall.

Resumen

Existe un rápido desarrollo de nuevas terapias causales para la fibrosis quística.
En ensayos de fase II: prueba de concepto de que la terapia causal podría estar disponible para cerca del 90% de todos los pacientes en un futuro previsible.
Gran potencial en el tratamiento preventivo para evitar daños pulmonares irreversibles con moduladores del CTFR.

Fuente: Simposio “Terapias del futuro” en el marco del 60º Congreso de la Sociedad Alemana de Neumología y Medicina Respiratoria el 15.03.2019 en Munich (D)

Literatura: