Existen hasta seis isoformas de SGLT, de las cuales la SGLT2 ha sido objeto de especial atención en los últimos años debido a su importancia en la diabetes mellitus de tipo 2. Los inhibidores de SGLT2 reducen los niveles de glucosa en sangre, pero también permiten controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión y tienen un efecto positivo sobre el sistema cardiovascular.
Los inhibidores del SGLT2 (SGLT2i) inhiben la función del SGLT2, impidiendo la absorción de glucosa y permitiendo que ésta se elimine por la orina. Aunque los inhibidores del SGLT2 no son fármacos de primera línea, se utilizan en combinación con otras sustancias activas para controlar la hiperglucemia en personas con diabetes mellitus. También tienen el efecto secundario de reducir la presión arterial independientemente de los niveles de glucosa en sangre. Priscilla Ahwin y Diana Martínez, del Departamento de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina Cooper de la Universidad Rowan de Camden (EE.UU.), analizaron en un artículo de revisión la función de los inhibidores de SGLT2, incluida la importancia del receptor SGLT2 para la regulación de la glucemia y la presión arterial [1].
El SGLT2 se encuentra en el túbulo proximal temprano de la nefrona. Cuando el organismo empieza a producir filtrado, que acaba convirtiéndose en orina excretable, el papel del SGLT2 en la nefrona es reabsorber la glucosa del filtrado. Más del 90% de la glucosa reabsorbida del filtrado corresponde a SGLT2, y el 10% restante a SGLT1. Además, el SGLT2 también tiene un efecto sobre la tensión arterial, ya que el SGLT2i no sólo controla los niveles glucémicos, sino que también tiene un efecto secundario sobre la tensión arterial. Además, el SGLT2 no sólo se encuentra en el riñón, sino también en el sistema nervioso central. Los receptores SGLT2 podrían ejercer efectos cardioprotectores a través de mecanismos del sistema nervioso central al influir en áreas implicadas en la regulación cardiorrespiratoria.
Los SGLT2i conducen a la excreción de glucosa
Uno de los mayores riesgos para los pacientes diabéticos es la hiperglucemia y sus consecuencias. El riñón es un importante regulador de la homeostasis de la glucosa en sangre y este proceso depende en gran medida del SGLT2. Cuando los productos de desecho se acumulan en el riñón, se mezclan con sustancias útiles como la glucosa. El riñón tiene la tarea de filtrar la glucosa de vuelta al organismo y excretar los productos de desecho en la orina. El SGLT2 funciona en un proceso de dos pasos en el que la glucosa y el sodio entran en el cuerpo celular a través del transportador SGLT2. La acumulación de glucosa en la célula provoca su salida al plasma a través del transportador de glucosa 2 (GLUT2), y la ATPasa sodio-potasio mantiene la concentración de sodio bombeándolo al plasma. En un modelo animal con primates, la tofogliflozina y la clorizina, inhibidores competitivos del SGLT2, provocaron la excreción de glucosa por la orina.
Los SGLT2i son una nueva clase de fármacos antidiabéticos que provocan glucosuria al inhibir la captación de glucosa en el túbulo proximal de la nefrona. Tras la introducción de un inhibidor de SGLT2, el transporte mediado por SGLT1 aumenta como medida compensatoria de la glucosuria. Sin embargo, la inhibición de SGLT2 atenúa la hiperglucemia y aumenta la glucosa en orina. En cambio, ésta viaja a través de la nefrona, se excreta por la orina y, posteriormente, disminuye la glucemia. Los estudios han demostrado que el SGLT2i no sólo reduce la glucosa en sangre, sino también la presión arterial en personas con hipertensión. El mecanismo por el que se reduce la presión arterial aún no se conoce del todo, pero es posible que la diuresis osmótica y natriurética reduzca el volumen plasmático circulante, lo que en última instancia conduce a una reducción de la presión arterial, escriben Ahwin y Martínez. Además, el SGLT2 puede influir en el sistema nervioso simpático.
Un estudio de Seman et al. demostró que el SGLT2i empagliflozina provoca glucosuria dependiente de la dosis en varones sanos sin inducir hipoglucemia [2]. Del mismo modo, un estudio de fase 1 con el fármaco demostró que un aumento de la dosis conducía a una mayor excreción acumulada de glucosa. Una dosis única de empagliflozina puede dar lugar a una excreción urinaria de glucosa de 46,3 a 89,8 g en 24 horas, frente a 5,84 g con placebo. En definitiva, el tratamiento con empagliflozina estimuló la excreción de glucosa en la orina, lo que se tradujo en una reducción aguda de los niveles de glucosa en sangre y una reducción crónica de la HbA1c.
La empagliflozina causó una reducción clínicamente relevante de la presión arterial
En otro estudio, la empagliflozina demostró su eficacia en pacientes con diabetes e hipertensión coexistentes [3]. Se reclutó a personas con hipertensión y diabetes de tipo 2, y un grupo recibió empagliflozina o placebo durante 12 semanas. Los resultados mostraron que la empagliflozina 10 mg reducía la presión arterial en 3,44 mmHg, mientras que la empagliflozina 25 mg lo hacía en 4,16 mmHg. En consonancia con este estudio, Ferdinand et al. realizaron un estudio en el que los pacientes tratados con empagliflozina frente a placebo mostraron una reducción significativa de la presión arterial sistólica ambulatoria de 24 horas en la semana 24 [4]. Además, el efecto fue comparable al de las monoterapias antihipertensivas convencionales. Sin embargo, los efectos cardiorrenales de los SGLT2i parecen variar según el origen étnico: Un estudio de Kunutsor et al. descubrió que los pacientes asiáticos y blancos con DMT2 que tomaban SGLT2i presentaban un menor riesgo de acontecimientos cardiovasculares graves y un menor riesgo de nefropatía [5]. Sin embargo, no se observaron diferencias regionales en la eficacia de los SGLT2i.
La aparición de los inhibidores del SGLT2 demuestra que éste regula específicamente los niveles de glucosa en sangre mediante la reabsorción de glucosa a través del túbulo proximal primitivo, concluyen los autores. Además de reducir los niveles de glucosa en sangre, los SGLT2i también disminuyeron la presión arterial en los diabéticos con hipertensión y mostraron efectos positivos sobre el riesgo cardiovascular.
Literatura:
- Ahwin P, Martinez D.: La relación entre el SGLT2 y la regulación de la presión arterial sistémica. Hypertens Res 2024; 47: 2094-2103; doi: 10.1038/s41440-024-01723-6.
- Seman L, et al: Empagliflozin (BI 10773), a Potent and Selective SGLT2 Inhibitor, Induces Dose-Dependent Glucosuria in Healthy Subjects. Clin Pharm Drug Dev 2013; 2: 152-161.
- Tikkanen I, et al: Papel potencial de los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa en el tratamiento de la hipertensión. Curr Opin Nephrol Hypertens 2016; 25: 81-86.
- Ferdinand KC, et al: Efectos antihiperglucémicos y sobre la presión arterial de la empagliflozina en pacientes negros con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión. Circulation 2019; 139: 2098-2109.
- Kunutsor SK, et al: Diferencias raciales, étnicas y regionales en el efecto de los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón sobre los resultados cardiovasculares y renales: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos de resultados cardiovasculares.
J R Soc Med 2023; doi: 10.1177/01410768231198442.
InFo DIABETOLOGÍA Y ENDOCRINOLOGÍA 2024; 1(3): 21
