En la ASCO GI de San Francisco se presentaron nuevos datos sobre el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Los análisis post hoc confirman de forma consistente que el estado de la mutación RAS es un componente importante en la decisión terapéutica y debería aclararse definitivamente.
Los nuevos resultados sobre los subanálisis del estado de mutación de los tumores de cáncer colorrectal metastásico (CCRm) procedentes del estudio FIRE-3, del estudio OPUS y también del estudio CECOG/CORE2 hacen que la medicina dé un paso más hacia el tratamiento personalizado del CCRm.
Beneficio de supervivencia con cetuximab en RAS de tipo salvaje
El ensayo FIRE-3 fue el primer ensayo de fase III frente a frente que probó los anticuerpos cetuximab y bevacizumab entre sí. La población de pacientes está formada por pacientes con CCRm KRAS wt que recibieron tratamiento de primera línea. El criterio de valoración principal del estudio es la tasa de respuesta global. Un total de 592 pacientes fueron tratados en 150 centros entre 2007 y 2012. La aleatorización fue 1:1 en dos brazos de tratamiento: uno de quimioterapia FOLFIRI más cetuximab, el otro FOLFIRI en combinación con bevacizumab. Aunque no se alcanzó el criterio de valoración primario del estudio, con una diferencia en la tasa de respuesta global de sólo el 4% entre los dos grupos de tratamiento, se produjo un beneficio en la supervivencia global de 3,7 meses (HR=0,77; valor p=0,017) en el grupo de tratamiento con Erbitux® (cetuximab, n=297).
En su presentación en la ASCO GI de San Francisco en enero de 2014, el PD Dr. med. Sebastian Stintzing, de Múnich, proporcionó ahora información sobre la evaluación de los distintos subgrupos. En este análisis, se investigó el efecto de diferentes mutaciones tumorales en la cadena de señalización del EGFR. Se analizó la población de pacientes en busca de mutaciones KRAS (exón 2,3 y 4), NRAS (exón 2,3 y 4), BRAF y PIK3CA y se consideraron los resultados de cada uno de los dos brazos de tratamiento en cuanto a tasa de respuesta global, supervivencia sin progresión y supervivencia global.
La división de los resultados por tipo de mutación también mostró, al igual que en el análisis global, que los brazos de tratamiento no diferían significativamente en la tasa de respuesta global y la supervivencia sin progresión y que los pacientes se beneficiaron de los tratamientos de forma comparable. “Pero si observamos los resultados de supervivencia global en todos los tipos de RAS salvaje, vemos una clara ventaja de la terapia combinada de quimioterapia FOLFIRI y cetuximab”, subrayó el PD Dr. Stintzig. Comparando los dos brazos de tratamiento, los pacientes del grupo de cetuximab se benefician de una prolongación de la supervivencia global de 7,5 meses adicionales y ello con un cociente de riesgos de 0,7 (Fig. 1).
La diferencia entre la mediana de supervivencia de 33,1 frente a 25,6 meses es estadísticamente significativa con un valor p de 0,011. Aún no está claro por qué los pacientes se benefician claramente con respecto a la supervivencia global con cetuximab, pero no ocurre lo mismo con la supervivencia sin progresión; es necesario seguir investigando en este sentido.
“Para los pacientes con un tumor con mutación RAS, no se demostró superioridad para ninguno de los brazos de tratamiento”, continuó el Dr. Stintzing. Como ya se demostró en análisis anteriores, esto confirma una vez más que el estado de mutación del RAS es una clave importante para ajustar el tratamiento en el mCRC.
En cuanto al subgrupo de pacientes con tumores con mutación BRAF, se observaron resultados comparables en términos de tasa de respuesta global, supervivencia sin progresión y supervivencia global. La situación es similar para el tratamiento de las mutaciones PIK3CA: No hubo diferencias estadísticamente significativas en las dos terapias combinadas en cuanto a la tasa de respuesta global y la supervivencia. La supervivencia libre de progresión fue mayor para las mutaciones PIK3CA en el brazo de tratamiento con bevacizumab, pero este resultado tampoco fue estadísticamente significativo.
Los resultados del nuevo análisis de subgrupos pueden resumirse como sigue:
- Aclarar el estado de la mutación RAS(KRAS y NRAS) es fundamental para una selección adecuada del tratamiento en pacientes con CCRm antes del tratamiento.
- Los pacientes de todos los tipos de RAS salvaje obtuvieron un beneficio de supervivencia clínicamente relevante cuando el tratamiento de primera línea consistió en una combinación de cetuximab más quimioterapia FOLFIRI.
- El efecto sobre la supervivencia global fue comparable tanto para el cetuximab como para el bevacizumab en pacientes con tumores con mutación BRAF o PIK3CA.
Noticias del estudio OPUS y CECOG/CORE2
En San Francisco también se presentaron nuevos resultados del estudio OPUS. El estudio OPUS es un estudio de fase II que investigó la eficacia del cetuximab en combinación con la quimioterapia FOLFOX4 en comparación con la monoterapia con FOLFOX4. Se demostró que los pacientes de mCRC con tumor de tipo salvaje RAS se benefician significativamente de la terapia de primera línea con cetuximab [1]. Esto se aplica tanto a la tasa de respuesta como a la supervivencia sin progresión. La tasa de respuesta de la terapia combinada con cetuximab fue del 61,1%, significativamente superior a la tasa de la quimioterapia sola con un 30,4%, la diferencia fue estadísticamente significativa. El resultado de la supervivencia libre de progresión también fue significativamente mejor a favor de la terapia combinada, con 12 frente a 5,8 meses (HR=0,43; p=0,018). Por el contrario, los pacientes que presentan una mutación KRAS o NRAS no se benefician de la adición de cetuximab al FOLFOX4. Para maximizar el beneficio para el paciente, los autores recomiendan administrar la terapia combinada a los pacientes con tumores de tipo salvaje, pero no si tienen una mutación. Sin embargo, debido al reducido número de pacientes, se necesitan más estudios para validar los resultados.
Los análisis del estado de mutación del ensayo CECOG/CORE2 también confirman su importancia en el tratamiento de primera línea en el mCRC: los pacientes con RAS de tipo salvaje tratados con terapia combinada de FOLFOX4 y cetuximab (semanal o quincenal) tuvieron un aumento significativo de la supervivencia global de 28,5 frente a 16,3 meses en los pacientes con RAS mutado (HR=0,43; p=0,0199) [2]. Sin embargo, los resultados relativos a la tasa de respuesta global y la supervivencia sin progresión no alcanzaron significación estadística.
Fuente: “Sesión de resúmenes orales: cánceres de colon y recto” ASCO GI – Gastrointestinal Cancers Symposium, 16-18 de enero de 2014, San Francisco
Literatura:
- Tejpar S, et al.: Efecto de las mutaciones KRAS y NRAS en los resultados del tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) tratados en primera línea con cetuximab más FOLFOX4: Nuevos resultados del estudio OPUS. Póster LBA444, presentado en ASCO GI 2014, San Francisco.
- Brodowicz T, et al: FOLFOX4 más cetuximab administrado semanalmente o cada dos semanas en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) KRAS y NRAS de tipo salvaje (wt). Póster LBA391, presentado en ASCO GI 2014, San Francisco.
InFo Oncología y Hematología 2014; (2)1: 21-22
