Los tumores "borderline resecables" como reto específico

En la ASCO-GI de San Francisco, uno de los temas fue el adenocarcinoma de páncreas. Los llamados tumores “limítrofes resecables” resultaron de especial interés. Está en discusión si la cirugía primaria es realmente útil en este caso o si la quimioterapia neoadyuvante y la quimiorradiación pueden ofrecer ventajas. Además, se trazó el progreso de las combinaciones citotóxicas y se identificaron posibles vías de investigación futuras.

(ag) El término “resecable limítrofe” fue utilizado por primera vez por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en 2006 para caracterizar a un grupo específico de pacientes, a saber, aquellos con adenocarcinoma pancreático localizado y alto riesgo de un margen de resección positivo y de fracaso precoz de la terapia con resección de novo. En 2008 se celebró una conferencia de consenso con el objetivo de estandarizar el diagnóstico y la terapia de este grupo específico de pacientes. Sin embargo, aún no se ha encontrado un algoritmo multimodal óptimo.

En principio, “resecable limítrofe” significa que existen pruebas de una afectación venosa o arterial de leve a moderada. En un tumor completamente resecable, esta afectación está ausente; en un tumor irresecable, es más pronunciada.

¿Cirugía como terapia primaria?

“Aunque la resección quirúrgica primaria seguida de quimioterapia adyuvante (y a veces radioterapia) es actualmente el tratamiento estándar para pacientes con tumores potencialmente resecables, las pruebas sugieren que esta estrategia no funciona especialmente bien en los cánceres que afectan a la vasculatura mesentérica”, afirmó el doctor Matthew H. G. Katz, de Texas. En un análisis retrospectivo de 279 pacientes con cáncer de páncreas a los que se practicó una pancreatectomía de novo, Yamada et al. observaron un aumento de los ganglios linfáticos positivos y de los márgenes de resección, así como una disminución de la supervivencia de los pacientes con tumores que afectaban a la vena porta, la arteria hepática o la arteria mesentérica superior (observados preoperatoriamente en las imágenes). “La supervivencia de los pacientes con enfermedad resecable fue de 24,4 meses, mientras que la de los pacientes con afectación de la vena porta fue de 14,9 meses y la de aquellos con afectación de la arteria mesentérica superior fue de 12,8 meses [1]”, explicó Katz. “Otros estudios también confirman el mal pronóstico de la cirugía como opción de tratamiento primario en esta población específica, por lo que parece razonable la administración de quimioterapia sistémica y quimiorradiación antes de la pancreatectomía”.

Concretamente, esta estrategia ofrece las siguientes ventajas:

Promoción temprana de una terapia sistémica eficaz contra un tipo de cáncer en el que la propagación micrometastásica de la enfermedad es ubicua
Potencial para mejorar la tasa de resecciones quirúrgicas R0
Mejor estado funcional del paciente en el momento de la terapia
Selección de pacientes con biología del cáncer favorable para el ensayo de resección
Mejor oxigenación tumoral y distribución del fármaco para la quimiorradiación
Campos de radiación más pequeños (en comparación con el entorno adyuvante), lo que se traduce en una menor toxicidad.

Preguntas abiertas

De este modo, la estrategia neoadyuvante garantiza que todos los pacientes que posteriormente se sometan a cirugía sean tratados según un concepto multimodal. Según Katz, varios estudios, principalmente retrospectivos, han demostrado que los pacientes con un tumor “borderline resecable” se benefician de la quimioterapia sistémica previa y/o de la quimiorradiación, o que las tasas de supervivencia mejoran [2]. Sin embargo, la gran variabilidad dentro de estos estudios en cuanto a las características de los pacientes, las modalidades de tratamiento, los algoritmos y el cálculo de los resultados no permite una confirmación concluyente y deja algunas preguntas sin respuesta, por ejemplo, cuáles son actualmente los agentes citotóxicos y las estrategias de radioterapia óptimos. Y durante cuánto tiempo deben aplicarse. Se observaron tasas de respuesta clínica alentadoras con 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX) en el contexto preoperatorio [3]. ¿Es obligatoria o útil la administración a lo largo de cuatro a seis meses, como se recomienda mayoritariamente en el contexto adyuvante, para la quimioterapia sistémica antes de la pancreatectomía? “Se necesitan urgentemente estudios prospectivos para establecer una norma y aclarar las cuestiones”, concluye Katz.

Terapia sistémica – ¿Adónde lleva el camino?

La Dra. Eileen E. O’Reilly, de Nueva York, también se refirió al estudio de Conroy [3], que comparó el 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX) con la gemcitabina como terapia de primera línea para pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico de grado 0-1. La combinación FOLFIRINOX mostró una mejor supervivencia global (11,1 frente a 6,8 meses, p<0,001), supervivencia libre de progresión (6,4 frente a 3,3 meses, p<0,001) y respuesta tumoral (31,6 frente a 9,4%, p<0,01). Según O’Reilly, estos resultados han llevado a incluir el FOLFIRINOX en la terapia estándar del adenocarcinoma pancreático metastásico. Como ya se ha mencionado, la combinación también se está investigando en el contexto localmente avanzado, irresecable, en el límite de la resección y adyuvante. El entusiasmo se vio algo frenado por el aumento de las toxicidades en comparación con la gemcitabina “agente único”.

“Recientemente, von Hoff et al. presentaron los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III [4]. De forma similar a los resultados del ensayo FOLFIRINOX, la combinación de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) más gemcitabina mostró unas tasas de supervivencia y respuesta significativamente mejores en comparación con la gemcitabina sola, y de nuevo se está investigando su uso en otros contextos, por ejemplo en formas avanzadas. En parte, en combinación con otros agentes nuevos”, explicó O’Reilly. “En la actualidad, por tanto, se dispone de dos opciones citotóxicas estándar para la terapia del adenocarcinoma pancreático no tratado, aunque FOLFIRINOX parece funcionar ligeramente mejor como tratamiento inicial en términos de supervivencia global, pero la combinación de nab-paclitaxel más gemcitabina parece más adecuada para una población más amplia. En cualquier caso, el paciente debe ser informado sobre ambas opciones y deben compararse los perfiles de toxicidad y administración de las dos terapias para el caso individual. No obstante, sólo cuando se identifiquen biomarcadores específicos de la enfermedad que confirmen una mejor respuesta de una población determinada a uno de los dos regímenes surgirán los enfoques personalizados [5].”

Características moleculares y genómicas

El adenocarcinoma pancreático se caracteriza por cuatro mutaciones oncogénicas principales en KRAS, SMAD4, p53 y TGF-beta, que aún no se han explotado terapéuticamente. Según O’Reilly, todavía hay una gran necesidad de investigación en este campo. En un pequeño subgrupo de pacientes con una mutación BRCA1, BRCA2 o BRAC2(PALB2), la terapia basada en platino y la inhibición de PARP pueden tener un papel [6, 7]. Sin embargo, estos enfoques siguen siendo puramente experimentales.

¿Un rayo de esperanza en el horizonte?

“En resumen: En los últimos años se han añadido varias combinaciones citotóxicas al tratamiento estándar del adenocarcinoma pancreático avanzado y actualmente se están integrando en la terapia de todos los estadios de la enfermedad. Existen nuevos enfoques para complementar estas combinaciones citotóxicas con dianas moleculares y probar opciones inmunoterapéuticas. Algunas de ellas son bastante prometedoras”, concluye O’Reilly.

Fuente: “Cáncer de páncreas”, Sesión General 5 del Simposio ASCO GI -Cánceres gastrointestinales, 16-18 de enero de 2014, San Francisco