La comprensión de los aneurismas intracraneales está cambiando. En la formación y el crecimiento, así como en los mecanismos de desestabilización, los procesos inflamatorios son actualmente el centro de atención de la investigación clínica. Los últimos hallazgos podrían cambiar el tratamiento de los aneurismas inestables en el futuro: De las intervenciones neuroquirúrgicas y endovasculares a la terapia farmacológica, ¿con aspirina?
Se sabe que los aneurismas están causados por velocidades de flujo excesivas en las arterias. Los aneurismas no son congénitos, como se creía antes, sino que se desarrollan durante la vida, normalmente después de los 40 años. Son los cambios en la hemodinámica del cerebro los que provocan el desarrollo de aneurismas, esto se ha demostrado en estudios con animales [1]. En este proceso, la pared arterial es remodelada, por los macrófagos y la enzima ciclooxigenasa, COX-2 [2]. Los signos de inestabilidad y, por tanto, de riesgo de rotura son el tamaño del aneurisma y la captación de contraste a lo largo de la pared del aneurisma como indicio de inflamación. Una forma irregular también aumenta el riesgo, independientemente del tamaño: alrededor del 40% de los aneurismas que se rompen son pequeños (<10 mm) [3].
No todos los aneurismas se vuelven inestables
El profesor Juhana Frösen, doctor en Medicina del Hospital Universitario de Kuopio (Finlandia), explicó en su presentación que es importante comprender que no todos los aneurismas llegan a romperse. Los mecanismos patobiológicos que conducen a la formación y a la ruptura son diferentes. Un estudio de seguimiento de por vida de aneurismas con alto riesgo de rotura que no fueron tratados muestra que la rotura sólo se produjo en un tercio [4]. El hecho de que se forme un aneurisma no significa necesariamente que también se vuelva inestable, con las consecuencias conocidas de una posible ruptura. Por el contrario, afirma el Prof. Frösen, un aneurisma también puede permanecer estable durante el resto de la vida. La razón de la estabilidad es la remodelación adaptativa, es decir, la pared del vaso se remodela. Se engrosa y se forma nuevo colágeno [5]. De este modo, la pared del vaso reacciona a la tensión mecánica provocada por la alta velocidad del flujo e intenta adaptarse a las nuevas condiciones.
Flujo elevado asociado a la inflamación
El crecimiento del aneurisma es consecuencia de la remodelación adaptativa de la pared del vaso [6]. La pared del recipiente se agranda, la geometría cambia y con ello las condiciones de flujo en el recipiente. La fuerza motriz de este proceso biomecánico es la energía del flujo sanguíneo que actúa sobre las paredes de los vasos. Si se elimina el factor causante de la alta velocidad de flujo, puede observarse una regresión del aneurisma, aunque no se trate el aneurisma en sí.
Además, el Prof. Frösen informa sobre una conexión entre las condiciones de flujo y la inflamación que impulsan la remodelación. Dependiendo de la velocidad del flujo, las fuerzas de fricción demasiado altas o demasiado bajas provocan la inflamación de la pared del vaso del aneurisma. La inflamación, a su vez, está asociada a la remodelación de la pared del vaso y a la rotura. El resultado de la remodelación o remodelación degenerativa es la pérdida de células musculares lisas, lo que impide la remodelación adaptativa. La inflamación de la pared del aneurisma provoca la destrucción de la matriz restante [5,7].
¿Previenen los fármacos el crecimiento del aneurisma?
Un estudio en curso en el Hospital Universitario de Kuopio está estudiando a los pacientes para ver si los fármacos pueden evitar que el aneurisma crezca y provoque una remodelación destructiva y la rotura. Los primeros resultados sobre la inhibición farmacéutica de la remodelación destructiva relacionada con el flujo son prometedores: se observa un menor riesgo de formación de aneurismas, se producen menos neoplasias tras el primer diagnóstico y el riesgo de que el aneurisma crezca y se rompa también es menor. Si los resultados se confirman, este estudio podría cambiar significativamente la comprensión de la enfermedad. Hasta ahora, los aneurismas se trataban sobre todo por vía endovascular o neuroquirúrgica; la nueva perspectiva es la medicación. Según el Prof. Frösen, se necesita una terapia farmacológica que impida que se produzca la remodelación y que el aneurisma crezca, reduciendo así el riesgo de ruptura.
Estudio de fase 3 con aspirina
El Dr. David M. Hasan, de los Hospitales y Clínicas de la Universidad de Iowa, investiga actualmente las opciones de tratamiento farmacológico de los aneurismas en un estudio de fase 3 con aspirina. Esto se basa en la hipótesis de que la aspirina atenúa el proceso inflamatorio en la pared del aneurisma y disminuye el número de rupturas del aneurisma [8]. Se parte de la base de que la aspirina tiene el potencial de reducir el riesgo de hemorragia subaracnoidea (HSA). Con una mejor comprensión del aneurisma, dice el Prof. Hasan, la terapia también cambiará: Hasta ahora, los aneurismas se han tratado según el criterio del tamaño. El nuevo planteamiento es que la terapia debe adaptarse individualmente al paciente, porque cada aneurisma se comporta de forma diferente en función de los antecedentes biológicos de un paciente.
Fragmentación de la membrana elástica interna
A la hora de definir un aneurisma, el profesor Hasan se centra en el cambio estructural de la membrana elástica interna, es decir, la fragmentación. Hasta ahora, se suponía que esta membrana era un tejido denso que formaba una barrera frente a las influencias externas. Pero un estudio [9] ha demostrado que la edad por sí sola provoca un cambio significativo en la membrana, denominado fenestración.
Si la proporción de fenestraciones es elevada, la membrana se debilita, las células musculares lisas se rompen y se forma una protuberancia. Si la membrana elástica está intacta, esto no ocurre. Aún no se sabe exactamente cómo funcionará este proceso. El proceso de fenestración aumenta en las zonas con velocidades de flujo elevadas, es decir, en las secciones donde actúan fuertes fuerzas de fricción sobre la pared del vaso. Esto es lo que el Prof. Hasan denomina “alto estrés de cizallamiento de la pared”, que marca el inicio de la enfermedad con la inflamación de las células endoteliales y el aumento de la fenestración.
El equilibrio de los macrófagos garantiza la estabilidad
Utilizando grandes bases de datos, el profesor Hasan y su equipo han estudiado el tejido de aneurismas rotos y no rotos. Descubrieron que en los aneurismas rotos hay más citocinas como la COX-2, la mPGES-1 y la COX-1, así como más células inflamatorias y macrófagos. Se produce una invasión de células inflamatorias hasta que finalmente los mastocitos también se ven implicados [10].
Otro hallazgo está relacionado con los diferentes tipos de macrófagos (M1 y M2). Los M1 causan inflamación y producen citocinas, mientras que los M2 tienen un efecto antiinflamatorio y activan el proceso de autocuración. En los aneurismas inestables, hay más macrófagos M1 que M2 y se observan más mastocitos en la pared del aneurisma que en las secciones de vasos sanos. Estos dos tipos de células interactúan y destruyen las células de la pared del aneurisma. Son las células inflamatorias o las sustancias mensajeras (citocinas/quimiocinas) las que provocan cambios fenotípicos en el endotelio y las células musculares lisas. Esto conduce a un círculo vicioso con retroalimentación cerrada. El aneurisma activa entonces mecanismos de autorreparación e intenta autorregularse y establecer un equilibrio estable.
Este estado estabilizado puede durar varios años hasta que se produce un segundo acontecimiento que hace que este equilibrio se incline. El profesor Hasan y su equipo quieren averiguar ahora qué desencadena este segundo acontecimiento. Esta sería otra respuesta importante para la comprensión de la enfermedad en relación con la inestabilidad del aneurisma.
Literatura:
- Aoki T, Frösen J, et al.: Señalización de la prostaglandina E2-EP2-NF-KB en los macrófagos como posible diana terapéutica para los aneurismas intracraneales. Sci. Signal. Feb. 2017: Vol. 10, Edición 465, DOI: 10.1126/scisignal.aah 6037.
- Ishibashi R, Aoki T, et al: Contribución de los mastocitos a la formación de aneurismas cerebrales. Curr Neurovasc Res. 2010(7): 113-124.
- Lindgren AE, et al: La forma irregular del aneurisma intracraneal indica riesgo de rotura independientemente del tamaño en una cohorte basada en la población. Ictus 2016; 47(5): 1219-1226.
- Etminan N, et al: La puntuación del tratamiento del aneurisma intracraneal no roto. Neurología 2015. vol. 85 nº 10; 881-889.
- Frösen J, et al: Expresión del receptor del factor de crecimiento y remodelación de las paredes del aneurisma de la arteria cerebral sacular: Implicaciones para la terapia biológica que previene la rotura. Neurocirugía. 2006; 58(3): 534-541.
- Wagenseil J, Mecham RP: La elastina en la rigidez de las grandes arterias y la hipertensión. J Cardiovasc Transl Res. 2012; 5(3): 4-73.
- Frösen J, et al: La remodelación de la pared del aneurisma de la arteria cerebral sacular está asociada a la rotura: análisis histológico de 24 casos no rotos y 42 rotos. Ictus 2004; 35(10): 2287-2293
- Hasan DM, et al: La aspirina como agente prometedor para disminuir la incidencia de la rotura de aneurismas cerebrales. Ictus 2011(42): 3156-3162.
- Chalouhi N, et al: Revisión de la formación, crecimiento y ruptura de aneurismas cerebrales. Ictus 2013(44): 3613-3622.
- Hasan D, et al: Desequilibrio de macrófagos (M1 frente a M2) y regulación al alza de mastocitos en la pared de aneurismas cerebrales humanos rotos: resultados preliminares. J Neuroinflamación. 2012(9): 222.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2017; 15(4): 32-33
