La Reunión Anual de la AAN es uno de los mayores encuentros de neurólogos del mundo. El intercambio se centra en los últimos descubrimientos de la ciencia y la investigación, así como en las actualizaciones clínicas. El objetivo de la conferencia de la AAN es promover una atención neurológica de alta calidad centrada en el paciente y mejorar la satisfacción profesional de sus miembros.
Hasta el 80% de todos los pacientes con esclerosis múltiple (EM) sufren dolor y síntomas sensoriales, y la prevalencia del dolor neuropático se sitúa en torno al 26%. En el pasado, el dolor en la EM solía atribuirse a las lesiones centrales. Recientemente, se han realizado varios estudios que investigan las neuropatías periféricas desmielinizantes de fibras grandes en pacientes con EM. Sin embargo, apenas se ha investigado si también se ven afectadas las fibras pequeñas no mielinizadas que provocan dolor neuropático y síntomas autonómicos. Por ello, un estudio caracterizó la neuropatía de fibras pequeñas (SFN) en personas con esclerosis múltiple (pwMS) que sufrían dolor neuropático y/o disautonomía [1]. Se tomaron muestras de un lugar proximal y distal de la extremidad inferior en un total de 28 pacientes y se enviaron para evaluar la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas y de las glándulas sudoríparas. Los síntomas y la gravedad se caracterizaron registrando las respuestas a la Encuesta de Síntomas de Pequeñas Fibras del MGH. De los 28 pwMS analizados, 18 presentaban una reducción significativa de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas o de las glándulas sudoríparas en al menos una de las zonas biopsiadas. Dos pacientes tenían valores bajo-normales en al menos uno de los sitios muestreados, ocho pacientes tenían densidades de fibras nerviosas normales. De los pacientes que dieron positivo, el 90% eran mujeres con una duración media de la enfermedad de cinco años. Los resultados del MGH SSS mostraron puntuaciones totales de gravedad de los síntomas que oscilaban entre 17 y 85. Esta pequeña serie de casos apunta a la neuropatía de fibra pequeña como posible causa del dolor neuropático y la disautonomía en personas con discapacidad.
Fatiga en pacientes pediátricos con EM
Aunque la fatiga se observa con frecuencia en la enfermedad de Parkinson pediátrica, se sabe poco sobre las causas patológicas en estos pacientes. Por lo tanto, se realizó una investigación de las anomalías de la red monoaminérgica en pacientes con esclerosis múltiple pediátrica (EMped) en relación con su estado de fatiga mediante un análisis de componentes independientes (ICA) basado en la tomografía por emisión de positrones (PET) sobre la resonancia magnética funcional (IRMf) en estado de reposo (RS) [2]. Cincuenta y cinco pacientes pediátricos diestros con EM y 23 controles pediátricos sanos emparejados (HC) se sometieron a una evaluación neurológica, de fatiga, depresión y RS-fMRI. Los pacientes se clasificaron como fatigados (F) o no fatigados (nF) en función de su puntuación en la Escala de Severidad de la Fatiga (FSS ). Los patrones de conectividad funcional (CF) relacionados con la dopamina, la noradrenalina y la serotonina de la RS se derivaron utilizando ICA, que se restringió a los atlas PET para los transportadores de dopamina, noradrenalina y serotonina obtenidos en los cerebros de los HC.
Ninguno de los pacientes pedMS padecía depresión y quince de ellos eran F. En comparación con los pacientes nF-pedMS y HC, los pacientes F-pedMS mostraron una FC RS relacionada con la dopamina reducida en la circunvolución postcentral derecha. Además, se observó una reducción de la FC RS relacionada con la dopamina en la ínsula izquierda en los pacientes F-pedMS en comparación con los HC y un aumento de la FC RS relacionada con la dopamina en la circunvolución temporal media izquierda y el lóbulo cerebeloso VI en comparación con los nF-pedMS. En la red ligada a la noradrenalina, los pacientes F-pedMS mostraron una reducción de la FC RS en el lóbulo parietal superior izquierdo y un aumento de la FC RS en el tálamo derecho en comparación con HC y nF-pedMS, y una reducción de la FC RS en la corteza calcarina derecha y un aumento de la FC RS en la circunvolución frontal media derecha en comparación con HC. Por último, en la red relacionada con la serotonina, los pacientes F-pedMS mostraron una FC RS reducida en la circunvolución angular derecha y una FC RS aumentada en la circunvolución postcentral derecha en comparación con los pacientes nF-pedMS y HC. En conjunto, los pacientes pediátricos con fatiga mostraron anomalías específicas en las redes monoaminérgicas, lo que proporciona marcadores patológicos para este molesto síntoma y posibles dianas para su tratamiento.
Reducir la inflamación en la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer
La esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer (EA) centran el interés de la investigación neuropatológica. La EM es la enfermedad neuroinflamatoria por excelencia, pero cada vez se reconoce más que la inflamación es un motor independiente de la patología del Alzheimer, en la que la activación microglial desempeña un papel clave. Cabría esperar que los amiloides se depositaran en el cerebro con EM, ya que las características patológicas de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares que se producen en la enfermedad de Alzheimer también se encuentran en menor medida en el cerebro normal que envejece. Además, es probable que coexistan la EM y la patología del Alzheimer, ya que existe un solapamiento anatómico en las zonas corticales afectadas. El entorno inflamatorio crónico de la corteza de la EM proporciona así un modelo único para investigar más a fondo el papel de la inflamación en la fisiología del amiloide. Ahora se ha investigado la carga de Aβ en muestras post mortem de la corteza temporal o frontal en la EM y se ha evaluado su relación con la patología cortical motora [3].
Se utilizó una cohorte de autopsias de casos de EM patológicamente confirmados (n=78) y casos de control (n=67) en los que se correlacionó la carga de Aβ con la densidad neuronal y de microglía/macrófagos. Se realizaron análisis cuantitativos y semicuantitativos que se correlacionaron con las características patológicas. Se halló una reducción de la carga de Aβ en la materia gris de aspecto normal de los casos de EM que murieron por debajo de la edad media (64 años) en comparación con los controles emparejados, con una reducción adicional en las lesiones desmielinizadas subpiales específicas de la EM. Se halló un aumento de la expresión de microglía/macrófagos CD68+ y de la supervivencia neuronal relacionado con la reducción de Aβ en los casos de EM que murieron por debajo de la edad media. Estos resultados sugieren que los factores relacionados con la EM, incluida la inflamación de la microglía/macrófagos, influyen en el depósito de Aβ y en la neurodegeneración, revelando así nuevas perspectivas terapéuticas relevantes tanto para la EM como para la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Parkinson en pacientes con enfermedades autoinmunes
La incidencia del Parkinson es mayor en los pacientes autoinmunes, lo que exige una mayor investigación sobre la influencia de la exposición a los fármacos antiinflamatorios. Por ello, se llevó a cabo una investigación sobre la relación entre la aparición de la enfermedad de Parkinson y el uso de fármacos antiinflamatorios, en particular anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) y anti-interleucina (IL)-17, en personas diagnosticadas de una enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante o psoriasis/artritis psoriásica) [4]. En un estudio de cohortes retrospectivo, se utilizaron datos de la base de datos estadounidense Komodo Health para identificar a las personas a las que se diagnosticaron enfermedades autoinmunes entre 2015 y 2022. Para evaluar el riesgo comparativo de enfermedad de Parkinson asociado al tratamiento anti-TNF/anti-IL-17, se distinguieron dos cohortes de pacientes: los expuestos a una terapia antiinflamatoria específica y los no expuestos. Para el análisis de asociación, se calcularon las tasas de incidencia de la enfermedad de Parkinson por persona y se derivaron las razones de tasas de incidencia (IRR, por sus siglas en inglés). Las tasas de incidencia persona-tiempo por 100 años-persona (PY) se calcularon utilizando quintiles de exposición al anti-TNF/anti-IL-17.
De 2.105.677 pacientes autoinmunes, 114.082 recibieron tratamiento anti-TNF/anti-IL-17, mientras que 1.991.595 permanecieron sin tratamiento. La incidencia de la EP fue de 0,661 por 100 años en la cohorte expuesta frente a 0,949 por 100 años en la cohorte no expuesta. La TIR al comparar el grupo expuesto con el no expuesto fue de 0,696. Las tasas de incidencia de EP para los receptores de fármacos antiinflamatorios fueron: sólo anti-TNF -0,665 y sólo anti-IL-17 -0,519. La TIR entre la terapia anti-IL-17 y anti-TNF mostró que los pacientes tratados con anti-IL-17 tenían un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. El análisis de las tasas de incidencia por persona reveló una posible relación entre el tratamiento y la respuesta, con una tasa de incidencia de 5,295 en el quintil de exposición más bajo y de 0,158 por 100 años en el quintil de exposición más alto. Los resultados sugieren que el tratamiento anti-TNF/anti-IL-17 reduce la incidencia de la enfermedad de Parkinson en pacientes con enfermedad autoinmune, lo que sugiere que frenar la inflamación sistémica podría reducir potencialmente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson.
Predictores de la progresión de la ELA
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa mortal del sistema motor que conduce a la muerte por insuficiencia respiratoria neuromuscular progresiva en la mayoría de los pacientes. Ahora se ha analizado con más detalle el valor de la capacidad vital forzada (CVF) en el momento de la presentación clínica y su ritmo de descenso para predecir la supervivencia en la ELA [5]. El estudio retrospectivo incluyó a 153 pacientes que fueron atendidos en la clínica de ELA entre 2016 y 2019 y de los que se disponía de conjuntos de datos completos. La CVF inicial y su cambio a los 3 meses se utilizaron para el análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier y el modelo de regresión de Cox. Se definieron dos grupos principales de pacientes en función de su CVF inicial (“CVF alta” si > mediana, “CVF baja” si < mediana) y subgrupos en función de su índice de CVF: (I) “FVC alta inicial/declive rápido”, (II) “FVC inicialmente alta/declive lento”, (III) “FVC inicial baja/declive rápido” y (IV) “FVC inicial baja/declive lento”. Estos subgrupos se compararon en términos de características demográficas, relacionadas con la enfermedad y de supervivencia.
Una CVF inicial por encima de la mediana (>85%) se asoció con un tiempo de supervivencia de 39 meses, mientras que una CVF por debajo de la mediana se asoció con un tiempo de supervivencia de 16 meses. La tasa de descenso de la CVF también se asoció significativamente con la supervivencia: Los pacientes con una pendiente de la CVF a los 3 meses ≥ el valor medio tuvieron una supervivencia media de 41 meses, mientras que los pacientes con una pendiente de la CVF a los 3 meses inferior al valor medio tuvieron una supervivencia de 16 meses. Un análisis de subgrupos mostró que los pacientes con “CVF inicial baja/declive rápido” tenían una mediana de supervivencia de 13 meses, mientras que era de 26 meses para los pacientes con “CVF inicial baja/declive lento” y de 47 meses para los pacientes con “CVF inicial alta/declive lento”. Los resultados del estudio sugieren que la CVF inicial y su disminución a los tres meses son un factor predictivo fiable de la supervivencia.
Firma inmunológica de la miastenia grave de aparición tardía
La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune heterogénea con autoanticuerpos contra antígenos postsinápticos en la unión neuromuscular. Alrededor del 80% de los pacientes con MG presentan autoanticuerpos contra el AChR, y sus características clínicas y su respuesta al tratamiento pueden variar en función de las características clínicas.
Una investigación debe determinar si existe una firma clara basada en la presencia de síntomas [6]. Con este fin, se investigaron las diferencias en la inmunopatogenia de los pacientes positivos a los autoanticuerpos del receptor de acetilcolina (AChR) con miastenia gravis de aparición temprana (inicio de los síntomas <50 años) y de aparición tardía (EOMG y LOMG) en un análisis proteómico exploratorio en profundidad utilizando el estudio BeatMG bien caracterizado.
De los 52 pacientes del estudio BeatMG con todos los puntos de datos requeridos, se incluyeron las muestras iniciales de 47 pacientes. Veinte pacientes fueron categorizados como EOMG y 27 entraron en la categoría LOMG. El grupo de EOMG tenía un mayor porcentaje de pacientes con timoidectomía (55% frente a 0%).
El análisis de componentes principales mostró una separación entre los grupos EOMG y LOMG y varias proteínas estaban altamente expresadas en el grupo LOMG, incluyendo CXCL17, JCHAIN, CD83 y TNFRSF11A. Estas proteínas intervienen en la regulación de la diferenciación leucocitaria, la producción de interleucina-10 y las vías de diferenciación y migración de los leucocitos mieloides. El SNP TNFRSF11A se ha asociado previamente con el LOMG. Esto podría indicar que la LOMG está posiblemente mediada por un mecanismo inmunopatogénico diferente.
Congreso: Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN)
Literatura:
- Reyes K, et al: Características de la neuropatía de fibras pequeñas en una cohorte de pacientes con esclerosis múltiple con dolor neuropático y/o disfunción autonómica. Resumen S7.010. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
- Margoni M, et al: Las anomalías de la red monoaminérgica explican la fatiga en la esclerosis múltiple pediátrica. Resumen S8.008. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
- Pansieri J, et al: La reducción de los depósitos de amiloide Aβ se relaciona con la inflamación y la supervivencia neuronal en la corteza de la esclerosis múltiple. Resumen S17.003. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
- Haas J, et al: Asociación del uso de terapias antiinflamatorias con la incidencia de la enfermedad de Parkinson: Un análisis persona-tiempo entre pacientes con enfermedades autoinmunes. Resumen S2.003. Reunión Anual de la Academia Estadounidense de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
- Seyam M, et al: Valor de la CVF y su tasa de declive para predecir la supervivencia en la ELA. Resumen S5.005. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
- Roy B, et al: El análisis proteómico revela una firma inmunológica distinta para la miastenia grave de inicio tardío. Resumen S15.003. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2024; 22(3): 20-21 (publicado el 30.5.24, antes de impresión)
