La determinación de psicofármacos en sangre (monitorización terapéutica de fármacos, TDM) contribuye a una terapia óptima y personalizada del paciente psiquiátrico. Este documento es una breve introducción a las directrices de consenso renovadas del grupo AGNP-TDM.
La determinación del nivel sanguíneo de los fármacos psicotrópicos sirve para aclarar las características farmacocinéticas en pacientes individuales y contribuye así a optimizar la terapia. Las directrices para la monitorización terapéutica de medicamentos (TDM) publicadas durante las últimas décadas proceden casi exclusivamente del grupo TDM de la Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP). Siguiendo las directrices del grupo TDM publicadas en 2004 [1] y 2011 [2], en 2017 se presentó una versión actualizada en inglés, que se amplió para incluir un gran número de fármacos [3] y que ahora está disponible tanto en versión completa [4] como abreviada [5] en alemán. La versión abreviada de la directriz original que aquí se presenta (en formato electrónico en alemán y francés) pretende animar al lector a volver a la versión original en inglés: está disponible gratuitamente en el sitio web www.agnp.de y ofrece la posibilidad de mejorar la eficacia y la tolerabilidad de la neuropsicofarmacoterapia mediante el TDM para beneficio directo de los pacientes y para reducir los costes de la terapia. Para ilustrar la aplicación práctica de esta directriz de consenso, se presenta a título ilustrativo una situación clínica inédita (paciente A., recuadro).
Indicaciones para el TDM
La medición de los niveles sanguíneos del fármaco no debe realizarse sin una indicación precisa. Así, la Tabla 1 presenta una selección de situaciones en las que el TDM resulta útil.
En el paciente A, la medición del nivel sanguíneo estaba indicada por varias razones: reacción adversa al fármaco a la dosis recomendada, infección aguda y tratamiento con sustrato del CYP1A2 (en este caso, olanzapina) y sospecha de interacción farmacológica (en este caso, dejar de fumar). Una medición del nivel sanguíneo ya habría estado indicada antes del aumento de la dosis de 20 mg a 40 mg debido a la reaparición de los síntomas con la dosis adecuada.
Niveles de recomendación
Existe consenso sobre la necesidad de realizar determinaciones de litio porque éste tiene un estrecho margen terapéutico, en el sentido de que unos niveles sanguíneos demasiado bajos se asocian a una ineficacia terapéutica, mientras que unos niveles sanguíneos demasiado altos se asocian a un riesgo de toxicidad. La TDM no suele ser muy útil para otros fármacos que, como la agomelatina, tienen una semivida de eliminación extremadamente corta. Por ello, el grupo AGNP-TDM ha definido cuatro niveles de recomendación:
- Grado 1: muy recomendable (por ejemplo, litio)
- Grado 2: recomendado (por ejemplo, risperidona)
- Grado 3: útil (por ejemplo, fluoxetina)
- Grado 4: potencialmente útil (por ejemplo, agomelatina)
Se recomienda encarecidamente el MDT para 19 de los 154 medicamentos estudiados.
Volviendo a nuestro caso práctico, el paciente A.: En el caso de la olanzapina, se recomienda encarecidamente la TDM con grado de recomendación 1 (Tab. 2), aunque en casos individuales también puede tener sentido determinar no sólo la sustancia madre sino también el metabolito no activo N-desmetilolanzapina.
Sin embargo, no todos los laboratorios ofrecen esta determinación, ya que puede haber problemas para obtener sustancias de referencia.
Intervalos de referencia terapéuticos y relacionados con la dosis
En primer lugar, se plantean dos cuestiones para la interpretación de los resultados del MDT:
- ¿La concentración de fármaco medida está dentro o fuera del intervalo terapéutico de referencia?
- ¿Corresponde al que cabe esperar en pacientes sin comedicación y sin peculiaridades genéticas a la dosis prescrita?
La tabla 2 muestra los intervalos terapéuticos de referencia de las concentraciones sanguíneas de fármacos seleccionados. Se trata de concentraciones en las que cabe esperar una respuesta terapéutica y una buena tolerabilidad.
En el paciente A., se midió el siguiente nivel en sangre con la dosis de olanzapina de 40 mg: Olanzapina 118 ng/mL (rango terapéutico de referencia 20-60 ng/mL). El valor estaba por encima del rango terapéutico de referencia, incluso por encima del umbral de alerta del laboratorio (100 ng/mL), es decir, en el rango potencialmente tóxico. Por lo tanto, los resultados del laboratorio se comunicaron a los médicos tratantes por teléfono inmediatamente después de recibir el valor. Además, el laboratorio calculó e informó de que el nivel en sangre en el momento del accidente debía ser superior a 200 ng/mL.
La tabla 3 presenta los datos farmacocinéticos de una selección de antidepresivos y antipsicóticos. A partir de la dosis y de los denominados factores RDC (“concentración relacionada con la dosis”), puede calcularse qué intervalo de niveles sanguíneos puede esperarse normalmente para una dosis determinada. Los factores RDC se calcularon a partir de datos farmacocinéticos (aclaramiento, biodisponibilidad y semivida de eliminación) tomados de la bibliografía actual. Para la RDC, el valor medio (“medio”) figura en el cuadro 3, así como los valores límite “bajo” y “alto”, que corresponden al intervalo de la media ± una desviación estándar (DE). El rango contiene así el 68% de una distribución normal de los factores RDC. La RDC (media, baja, alta) debe multiplicarse por la dosis que recibió el paciente para obtener la media y los límites superior e inferior, es decir, el denominado intervalo de referencia relacionado con la dosis.
El paciente A. fue tratado por última vez con 40 mg/día de olanzapina. Así pues, el intervalo de referencia relacionado con la dosis calculado utilizando los factores DRC se sitúa entre 1,19 × 40 = 48 ng/mL (bajo) y 2,50 × 40 = 100 ng/mL (alto). Así, el nivel de olanzapina en sangre medido (118 ng/mL, 48 horas después de la interrupción) está claramente por encima de la concentración de fármaco normalmente esperada – especialmente cuando el laboratorio había calculado que la concentración en el momento del accidente debía ser superior a 200 ng/mL.
Interpretación de los resultados
La interpretación de los resultados es una etapa importante dentro del proceso de GDT para aprovechar al máximo los beneficios asociados a la GDT. Es especialmente difícil, ya que requiere un buen conocimiento teórico de la farmacocinética y la farmacodinámica de los fármacos, como muestra el ejemplo clínico.
En el paciente A., hay varias causas para el aumento de los niveles de olanzapina:
- El aumento de la dosis
- La CYP1A2, que se induce en los fumadores, es la principal enzima en la descomposición de la olanzapina. Esta inducción desapareció en gran medida a los pocos días [6] después de que el paciente dejara de fumar [7], por lo que era de esperar un aclaramiento más lento de la olanzapina.
- Posiblemente también infección, ya que puede haber inhibición de CYP1A2 debido al aumento de mediadores inmunitarios.
Además, es importante señalar que se ha informado de un efecto inhibidor del CYP1A2 por infecciones para la clozapina, pero aún no para la olanzapina. TDM aclaró que el paciente probablemente había sufrido el accidente a causa de un delirio inducido por la olanzapina. Las concentraciones estaban en los rangos de los que se informó en el caso de la olanzapina depot en el síndrome postinyección [8]. No había indicios de suicidio. La paciente fue trasladada al hospital psiquiátrico después de que los niveles de droga descendieran por debajo de 100 ng/mL y posteriormente dada de alta.
En camino hacia la terapia personalizada
La directriz de TDM de la AGNP pretendía resumir los rangos de referencia terapéuticos y relacionados con la dosis, los umbrales de alerta de laboratorio, las indicaciones y los niveles de recomendación para el uso de TDM para más de 154 fármacos neuropsicotrópicos. La tabla 4 ofrece una visión incompleta de otros temas tratados en la directriz. La directriz de consenso para la TDM en neuropsicofarmacología contiene una gran cantidad de información basada en la evaluación de más de 1350 referencias y en la consideración de la experiencia personal de los autores. Junto con los consejos prácticos, permite una aplicación adecuada de la TDM para una terapia óptima y personalizada del paciente psiquiátrico. En cuanto al uso de pruebas farmacogenéticas, se hace referencia a una revisión crítica publicada recientemente en esta revista [9]. Está claro que el mejor uso posible de la TDM en neuropsiquiatría requiere la colaboración entre el médico tratante, el laboratorio y un especialista en farmacocinética.
Mensajes para llevarse a casa
- La determinación de psicofármacos en sangre (monitorización terapéutica de fármacos, TDM) contribuye a una terapia óptima y personalizada del paciente psiquiátrico.
- Las directrices consensuadas del grupo de TDM de la AGNP están ahora disponibles en una edición renovada y muy ampliada, en la que de nuevo se tiene en cuenta la combinación de TDM y pruebas farmacogenéticas.
- Este artículo es una breve introducción a estas directrices, cuya versión original está disponible gratuitamente en www.agn.de.
Literatura:
- Baumann P, et al: Directrices de consenso del grupo de expertos AGNP-TDM: monitorización de fármacos terapéuticos en psiquiatría. Farmacopsiquiatría 2004; 37(6): 243-265.
- Hiemke C, et al: Directrices de consenso de la AGNP para la monitorización de fármacos terapéuticos en psiquiatría: Actualización 2011. Farmacopsiquiatría 2011; 44(6): 195-235.
- Hiemke C, et al: Directrices de consenso para la monitorización terapéutica de fármacos en neuropsicofarmacología: Actualización 2017. Farmacopsiquiatría 2018; 51(1-2): 9-62.
- Hefner G, et al: Directrices de consenso para la monitorización de fármacos terapéuticos en neuropsicofarmacología: actualización 2017. psicofarmacoterapia 2017; 25(3): 92-140.
- Unterecker S, et al.: Monitorización terapéutica de fármacos en neuropsicofarmacología. Resumen de las directrices consensuadas en 2017 del grupo de trabajo sobre GDT del AGNP. Neurólogo 2018.
- Faber MS, Fuhr U: Respuesta temporal de la actividad del citocromo P450 1A2 al dejar de fumar en exceso. Farmacología clínica y terapéutica 2004; 76(2): 178-184.
- Ring BJ, et al: Identificación de los citocromos P450 humanos responsables de la formación in vitro de los principales metabolitos oxidativos del agente antipsicótico olanzapina. J Pharmacol Exp Ther 1996; 276(2): 658-666.
- Sarangula SM, et al: Síndrome de delirio/sedación postinyección con olanzapina inyectable de depósito. Indian J Psychol Med 2016; 38(4): 366-369.
- Baumann P, et al.: Terapia personalizada para fármacos psicotrópicos: principios básicos y consejos prácticos para las pruebas farmacogenéticas. Info Neurol Psych 2017; 15(6): 21-30. La versión francesa se encuentra en www.medizinonline.com/artikel/baumann_pharmacogenomique_therapie, a partir del 18.1.19.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2019; 17(1): 20-24.
