El 29º ECTRIMS (Congreso del Comité Europeo para la Investigación y el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple) y el 18º RIMS (Conferencia Anual de Rehabilitación en EM) se celebraron en Copenhague del 2 al 5 de octubre de 2013. Con casi 8.000 participantes, el congreso tuvo más visitantes que nunca. El elevado número de participantes indica los grandes esfuerzos científicos y el interés por comprender y tratar mejor esta enfermedad neurológica común con sus a veces graves consecuencias médicas y socioeconómicas. En este artículo se presentan, de forma breve y sin pretender ser completos, los aspectos más interesantes e importantes de este gran congreso desde el punto de vista de los autores.
Terapias establecidas
Interferones y acetato de glatiramero: El diagnóstico lo más precoz posible y el inicio temprano de la terapia con los tratamientos aprobados (interferones beta 1a s.c./i.m., Rebif® y Avonex®, 1b s.c., Betaferon®, y acetato de glatiramero, Copaxone®) pueden conducir de forma demostrable a una influencia positiva en el curso de la enfermedad y a una reducción de la mortalidad.
Los interferones beta pegilados están en fase de desarrollo. Su eficacia y tolerabilidad han podido demostrarse en algunos estudios. Según los resultados del estudio inicial, el efecto en la resonancia magnética es mejor con la aplicación quincenal que con la mensual (estudio ADVANCE).
Fingolimod (Gilenya®): Ahora se ha demostrado que el efecto terapéutico conocido se mantiene durante cinco años. El 33% de los pacientes están libres de actividad de la enfermedad al cabo de dos años (clínica y radiológicamente; al cabo de un año, aproximadamente el 46%). En cuanto a las reacciones adversas conocidas, no hay nuevos datos relevantes sobre seguridad.
Natalizumab (Tysabri®): La inyección subcutánea de natalizumab puede ser una alternativa a la administración intravenosa en el futuro (Woodworth et al., póster 529). Se están investigando los cambios en la dosis y el intervalo de tratamiento (por ejemplo, Ryerson et al., póster 1068).
Actualmente se conocen más de 400 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en todo el mundo en pacientes con EM tratados con natalizumab. Además de los tres factores de riesgo conocidos para la LMP (duración de la terapia >2 años, pretratamiento inmunosupresor, estado del JCV-AK mediante StratifyJCV™: positivo), actualmente se están investigando otros parámetros para una mejor evaluación del riesgo. El nivel del título de JCV-AK (StratifyJCV™) parece tener un significado para el riesgo (títulos más altos = mayor riesgo; [1]) y podría ser útil para el diagnóstico de la LMP (títulos crecientes). Un porcentaje significativamente reducido de linfocitos T CD4 positivos que expresan L-selectina también puede significar un mayor riesgo de LMP [2].
Para confirmar el diagnóstico de LMP, deben realizarse al menos tres punciones lumbares con PCR del VJC en el LCR (resultados falsos negativos) antes de realizar una biopsia cerebral. El síndrome de reconstitución inmunitaria inflamatoria (IRIS) suele aparecer entre tres y cuatro semanas después de retirar el natalizumab del organismo (plasmaféresis). De forma profiláctica, puede probarse la mefloquina, la mirtazapina o el cidofovir (precaución: es necesaria la nefroprotección). Se recomiendan pulsos repetitivos de esteroides durante la IRIS. Debido al alto riesgo de crisis epilépticas, debe considerarse la administración de anticonvulsivos. En general, el 77% de los pacientes de EM con LMP sobreviven.
Nuevas terapias
Alemtuzumab: El alemtuzumab (Lemtrada®) recibió la aprobación en la UE el 17 de septiembre de 2013 para el tratamiento de la esclerosis múltiple activa remitente-recidivante. La actividad debe demostrarse clínica o radiológicamente, aunque no se han definido criterios precisos para ello. En Suiza, la solicitud de autorización está pendiente en Swissmedic. La aprobación se basó en el CAMMS223 (pacientes sin tratamiento; reducción relativa de la tasa anual de recaídas frente al interferón beta-1a s.c. 74%). [p<0,001]), el CARE-MS 1- (pacientes sin tratamiento previo; reducción relativa de la tasa anual de recaídas en comparación con el interferón beta-1a s.c. 54,9%. [p<0,0001]) y el ensayo CARE-MS 2 (terapia de intensificación; reducción relativa de la tasa anual de recaídas frente a interferón beta-1a s.c. 49,4%. [p<0,0001]).
Basándose en los datos disponibles actualmente, puede afirmarse que el efecto terapéutico del tratamiento dura hasta el tercer año. No surgieron nuevos aspectos en relación con el perfil de seguridad. Las reacciones adversas más importantes al fármaco incluyen los trastornos tiroideos autoinmunes (hiper e hipotiroidismo), que se producen en aproximadamente el 36% de los pacientes tratados en un plazo de 48 meses. Tenga en cuenta los casos de púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), que se presenta en forma grave en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados, generalmente entre 14 y 36 meses después de la exposición inicial. Las nefropatías, incluido el síndrome de Goodpasture (glomerulonefritis anti-MBG), se producen en aproximadamente el 0,3% de los pacientes. Cabe esperar reacciones asociadas a la infusión durante la infusión (5 días seguidos en el primer año, 3 días seguidos en el segundo año a 12 mg de alemtuzumab).
Fumarato de dimetilo: El fumarato de dimetilo (Tecfidera®) está aprobado en EE.UU. desde el 27 de marzo de 2013 para el tratamiento de las formas recidivantes de la esclerosis múltiple. Se ha solicitado y está pendiente de aprobación en Suiza y la UE.
La aprobación se basa en dos grandes ensayos pivotales, DEFINE (reducción relativa de la tasa anual de recaídas frente al placebo 47% [p<0,001]) y CONFIRM (reducción relativa de la tasa anual de recaídas frente al placebo 44% [p<0,001], frente al acetato de glatiramer 28,6% [p<0,05]), que demostraron la seguridad y eficacia del dimetilfumarato en el tratamiento de las formas recidivantes de la esclerosis múltiple.
Basándose en los datos disponibles actualmente, se puede afirmar que el efecto de la terapia continúa hasta el cuarto año. El 23% de los pacientes están libres de actividad de la enfermedad después de dos años (clínica, radiológica; después de un año aproximadamente el 50%; datos agrupados de DEFINE y CONFIRM).
Las reacciones adversas más comunes incluyen los llamados “sofocos” y los efectos secundarios gastrointestinales. Debe prestarse atención a los raros casos de leucopenia y disfunción renal. En Europa, se han notificado cuatro casos de LPM con dimetilfumarato (2 pacientes con EM, 2 pacientes con psoriasis). Los casos tienen en común que los pacientes estuvieron previamente leucopénicos de forma persistente durante al menos seis meses.
Teriflunomida: La teriflunomida (Aubagio®) fue aprobada en Suiza el 5.11.2013 para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente.
La base de la aprobación fueron dos estudios de fase III, el TEMSO (reducción relativa de la tasa anual de recaídas en comparación con el placebo 31,5% [p<0,001]) y el estudio TOWER (reducción relativa de la tasa anual de recaídas en comparación con el placebo 36,3% [p<0,001]).
Los efectos secundarios más comunes fueron el aumento de las enzimas hepáticas, el dolor de cabeza, el debilitamiento del cabello, la diarrea y la parestesia.
En el ECTRIMS se obtuvieron los primeros resultados de un estudio internacional de fase III (TOPIC; Miller et al.) en pacientes con síndrome clínicamente aislado (SCA). En comparación con el placebo, el riesgo de desarrollar EM clínicamente definida se redujo en un 42,6%. El riesgo de desarrollar otra recaída o una nueva lesión visible por IRM se redujo en un 35% (reducción del riesgo relativo).
Factores de riesgo
Mes de nacimiento: La presunta asociación entre el mes de nacimiento y la incidencia de la esclerosis múltiple se debe probablemente a un error de tipo 1. Según un trabajo de Willer et al. [3], se supuso que un nacimiento en primavera aumentaría el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple y un nacimiento en invierno lo disminuiría. En un póster de Fiddes et al. (Póster 415) mostraron que el mes de nacimiento en la población general varía mucho según las estaciones, de un año a otro y de un país a otro. Si esto no se corrige en el análisis, existe un alto riesgo de obtener un resultado falso positivo.
Alcohol, obesidad, tabaquismo y consumo de sal: El consumo de alcohol y la obesidad también se han identificado como factores de riesgo de la esclerosis múltiple. Desde hace tiempo se sabe que el consumo de nicotina es un factor de riesgo. La dosis acumulada de tabaquismo determina el nivel de riesgo. Tras dejar la nicotina, el riesgo sólo vuelve a disminuir al cabo de diez años [4]. También se dice que la actividad de la enfermedad de la esclerosis múltiple depende del consumo de sal. El cociente de probabilidades es de 3,5 por gramo de consumo de sal al día (Correale et al., p. 119).
Patogénesis
Una nueva e interesante explicación del desarrollo de la esclerosis múltiple es la hipótesis del retrovirus-superantígeno. Como causa de la coexistencia de inflamación y degeneración, este concepto patogenético supone que los retrovirus endógenos humanos (HERV) y sus proteínas de cubierta codificadas contribuyen como superantígenos a las respuestas inflamatorias observadas en la esclerosis múltiple [5]. Posiblemente este efecto se extienda tanto a las células T como a las células B. Puede ser posible desarrollar nuevos enfoques terapéuticos mediante la comprensión de los mecanismos de inhibición o desinhibición de la expresión de los HERV.
Dr. Jochen Vehoff
Práctica med. Stefanie Müller
Prof. Dra. med. Barbara Tettenborn
Fuente: 29º Congreso del Comité Europeo para la Investigación y el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) y 18ª Conferencia Anual de Rehabilitación en EM (RIMS), 2-5 de octubre de 2013, Copenhague.
Literatura:
- Trampe, et al: Anticuerpos anti virus JC en una gran cohorte alemana de esclerosis múltiple tratada con natalizumab. Neurología 2012; 78(22): 1736-1742.
- Schwab N, et al: La L-selectina es un posible biomarcador del riesgo individual de LMP en pacientes con EM tratados con natalizumab. Neurología 2013 Sep 3; 81(10): 865-871.
- Willer CJ, et al: Momento del nacimiento y riesgo de esclerosis múltiple: estudio basado en la población. BMJ 2005; 330: 120.
- Hedström AK, et al: Tabaquismo y susceptibilidad a la esclerosis múltiple. Eur J Epidemiol 2013 nov; 28(11): 867-874. doi: 10.1007/s10654-013-9853-4. Epub 2013 Oct 22.
- Emmer A, et al: Hipótesis del superantígeno retroviral de la esclerosis múltiple. Nervenarzt 2013; 84: 1245-1246.
InFo Neurología y Psiquiatría 2014; 12(1): 42-45
