Recientemente, el Prof. Dr. Dr. Heinz Läubli, Médico Jefe de Oncología del Hospital Universitario de Basilea, recibió el Premio de Investigación Annemarie Karrasch de este año, otorgado por la Fundación de Investigación de Basilea propatient. La investigación de Läubli incluye el uso de células CAR-T en tumores sólidos. Hablamos con él sobre sus proyectos, su motivación y los avances actuales en oncología.
¡Enhorabuena por el premio de investigación! El proyecto, concedido por la fundación propatient, trata sobre las células CAR-T, inmunoterapia celular. ¿Puede explicar brevemente su investigación?
Heinz Läubli: Las células CAR-T han logrado establecerse en el campo de las neoplasias hematológicas en los últimos años, tanto en el linfoma de células B como en las neoplasias de células plasmáticas. Estas aplicaciones contrastan con el uso en tumores sólidos, donde la metodología no se aplica actualmente. Uno de los principales objetivos de nuestro grupo de investigación es poder poner en marcha proyectos propios para explorar la terapia de tumores sólidos mediante células CAR-T.
Para este proyecto concreto, nos hemos asociado con el PD Dr. med. Ulf Petrausch y el Prof. Dr. med. Christoph Renner (nota del editor: OnkoZentrum Zürich, Hirslanden). Ambos ya habían iniciado un estudio en colaboración con la PD Dra. med. Alessandra Curioni (nota del editor: Hospital Universitario de Zúrich) y habían tratado a tres pacientes de mesotelioma con las mismas células CAR-T que se utilizan ahora en nuestro proyecto. Estas células CAR-T están dirigidas contra la proteína de activación de fibroblastos (PAF), que suelen expresar los tumores sólidos. Ahora tenemos previsto tratar a más pacientes con expresión de PAF demostrada inmunohistoquímicamente. A diferencia del proyecto anterior en el mesotelioma, también mediremos la expresión FAP de los fibroblastos, y no sólo la de las células tumorales. El objetivo es aplicar después las células CAR-T directamente en la lesión, es decir, inyectarlas en el tumor de forma guiada por ecografía. Esto se debe a que la PAF también se expresa con mayor frecuencia en otras enfermedades, especialmente cuando hay inflamación y cicatrización. Un ejemplo de ello es el infarto de miocardio. Esto conduce naturalmente a ciertas preocupaciones de seguridad. Debido a estos problemas de seguridad, las CAR-FAP -es decir, las células CAR-T dirigidas contra la PAF- ya se aplicaron directamente en el tumor en el estudio sobre el mesotelioma y sólo en dosis muy pequeñas. También queremos fijarnos en la dosis y uno de los objetivos será estudiar los aumentos de dosis.
El ensayo que ya ha tenido lugar, aunque manejable, nos permite partir ya de un mejor nivel de conocimientos. El estudio anterior ha mitigado muchas preocupaciones en materia de seguridad y se ha probado la producción externa de las células FAP-CAR-T por parte de la empresa Biontech. Para ello se utilizan lentivirus, que también se emplean en la generación del producto establecido de células CAR-T anti-CD-19 Kymriah®.
La producción de células CAR-T es siempre un tema de debate, no sólo por los elevados costes, sino también, por ejemplo, por las largas rutas de transporte que conlleva la producción externa. ¿Cree que la producción por parte de hospitales universitarios e instituciones de investigación es una opción realista y orientada a los objetivos?
De hecho, me interesa mucho que consigamos producir células CAR-T nosotros mismos en laboratorios académicos. Sin embargo, no para competir con las empresas farmacéuticas. Mi preocupación particular aquí es simplificar la investigación con células CAR-T y, en muchos casos, hacerla posible en primer lugar. La producción de lentivirales es extremadamente cara. Dependiendo del lugar de producción, tenemos que contar con unos costes de entre medio millón y dos millones de francos suizos para cinco o seis pacientes, un gran obstáculo para la investigación académica. Para contrarrestarlo, colaboramos actualmente con un laboratorio alemán de Würzburg. Nuestro objetivo común es poder producir de forma independiente y seguir desarrollando células CAR-T con fines de investigación. La producción de estas células CAR-T no se basa en el uso de lentivirus, sino en la electoporación. Este procedimiento no es más barato en el desarrollo de nuevos productos de células CAR-T, pero se puede tratar de diez a veinte veces más pacientes por el mismo precio. Así que por paciente, los costes son significativamente más bajos. Una vez establecido un constructo, puede utilizarse de forma más favorable en diferentes estudios.
Sin embargo, no veo que esta opción, que espero que pronto podamos poner en práctica, compita en modo alguno con la producción industrial de células CAR-T. Más bien, la producción en laboratorios académicos es, en mi opinión, un buen complemento de la oferta comercial, especialmente en el ámbito de los estudios. Allí donde la industria farmacéutica ha establecido una fabricación segura, no tiene sentido que yo también quiera involucrarme. Garantizar la seguridad en las grandes instalaciones de producción es extremadamente difícil debido a la complejidad de los procesos. Además, como institución académica, probablemente sería un gran reto obtener las aprobaciones de comercialización adecuadas para las células CAR-T, que se consideran un fármaco. Para cada producto individual, habría que realizar al menos un estudio de fase II para demostrar su eficacia. En mi opinión, estos esfuerzos no darían en el blanco ni de lejos. Mi objetivo es mucho más establecer una vía para la realización de mis propios proyectos en la zona de Basilea en cooperación con la universidad y el hospital universitario. Esto haría más fácil y asequible probar en humanos objetivos apasionantes validados en modelos animales. En este marco, la producción en los laboratorios académicos podría incluso reforzar la cooperación con los socios industriales, ya que la promoción de la innovación también crea nuevas oportunidades de inversión.
El inconveniente de las largas rutas de transporte podría contrarrestarse con nuevos equipos de producción, que ya se utilizan en algunos hospitales. Éstas permiten la producción de células CAR-T en varios lugares. Un ejemplo es el CliniMACS Prodigy de Miltenyi Biotec. Sin embargo, esta opción también debe realizarse en estrecha colaboración con alguien que asegure el mantenimiento del equipo y garantice la seguridad de la producción. Por lo tanto, la producción descentralizada también es posible en cooperación con proveedores industriales.
En todo este debate, no debemos olvidar que lo esencial es poner a disposición del mayor número posible de pacientes el mejor tratamiento posible contra el cáncer. También en el campo de las nuevas terapias. El objetivo debe ser, por tanto, aprovechar las sinergias con los socios industriales y desarrollar ofertas complementarias. Estoy pensando, por ejemplo, en la producción de células CAR-T en tándem CD-19 en casos de resistencia o en el uso en pacientes con neoplasias asociadas a CD-19 para los que no están aprobados ni Kymriah® ni Yescarta®. Estas personas afectadas pueden recibir ayuda en el marco de los estudios. Esta accesibilidad es una razón importante para mí como oncólogo, además del fomento de la investigación y el anclaje de las terapias celulares en la zona de Basilea, para promover la producción de células CAR-T por parte de los laboratorios académicos.
Conclusión: ¿Cómo se evalúa el potencial de las células CAR-T?
En el campo de las neoplasias hematológicas, está relativamente claro que las células CAR-T representan ya un componente importante de la terapia que crecerá en el futuro. Hay muchos estudios en marcha al respecto, también para su uso en líneas terapéuticas anteriores. Sin embargo, aún existe incertidumbre sobre la importancia de las células modificadas genéticamente en el tratamiento de tumores sólidos. Creo que la investigación intensiva en este campo es muy importante.
En particular, las células T de origen natural, es decir, no modificadas genéticamente, podrían utilizarse más en el futuro. Al igual que el CHUV (ed.: Centre hospitalier universitaire vaudois), ya hemos tratado con éxito a pacientes con tumores sólidos con TIL (ed.: linfocitos infiltrantes de tumores).). En nuestro programa TIL, el tercer paciente con melanoma metastásico recibirá pronto una terapia adecuada. Hasta ahora, hemos observado una respuesta extremadamente buena, a pesar de la resistencia demostrada a cualquier opción de tratamiento alternativo. Especialmente en estas situaciones, a falta de otras opciones, creo que las terapias celulares también desempeñarán un papel importante en el tratamiento de los tumores sólidos en el futuro. Sin embargo, aún es demasiado pronto para juzgar si se tratará principalmente de células T CAR o de células T naturales. Ciertamente, sería un error no investigar en este ámbito. Estoy convencido de que si admitimos ahora nuestra derrota y dejamos la investigación en manos de instituciones de renombre como el NKI (nota del editor: Instituto Holandés del Cáncer) en Ámsterdam o el CHUV, estamos perdiendo la oportunidad de hacer una valiosa contribución y ayudar a los pacientes con enfermedades oncológicas avanzadas.
Por supuesto, existen conceptos alternativos como los anticuerpos biespecíficos, que son mucho más fáciles de utilizar. Pueden administrarse como medicamentos y no requieren preparación individual. Los CAR universales, que se producen por lotes, también podrían cobrar importancia en el futuro. Todos ellos son enfoques válidos y sumamente apasionantes que deben examinarse con más detenimiento. Queda por ver en qué dirección irá finalmente. Aún no puedo dar un pronóstico más preciso para la PAF como objetivo. La proteína se expresa de forma relativamente específica en los tumores, pero todavía no se puede evaluar si un ataque con células CAR-T es seguro.
¿Cuáles son los mayores retos en el desarrollo de las células CAR-T en los próximos años?
Además de los enormes costes de producción, identificar el método de producción óptimo es también un reto importante. En la actualidad, el upscaling (nota del editor: aumentar la producción) no es técnicamente fácil. Aquí hay una variedad de enfoques, que representan buenas posibilidades para mejorar la manipulación genética. El objetivo es conseguir un cambio lo más específico posible, por ejemplo eliminando el locus del receptor de células T y sustituyéndolo por un gen que codifique el receptor de antígeno quimérico.
La inmunogenicidad de las células CAR-T también debe investigarse con más detalle en el futuro. En la infancia del desarrollo de nuevos CAR, la seguridad sigue siendo la principal preocupación y, al igual que cualquier otro material extraño, las células T CAR pueden desencadenar potencialmente respuestas inmunitarias. Éstos pueden causar efectos secundarios por un lado y debilitar el efecto por otro. Las estrategias para hacer frente a efectos adversos como el síndrome de liberación de citoquinas y la toxicidad del SNC aún deben mejorarse en los próximos años. En el campo de los tumores sólidos, también se trata de identificar buenas dianas en un futuro próximo y evitar una pérdida de efecto de las células CAR-T en el curso de la terapia.
El larotrectinib fue el primer principio activo independiente de la entidad que se aprobó en Suiza en 2020. ¿Cuáles son sus valoraciones y esperanzas sobre los cambios en la política de admisión en los próximos años?
Según mi experiencia, Swissmedic está muy abierta a probar ampliamente nuevos productos. Está claro que deben cumplirse ciertos requisitos. La situación es algo diferente en el caso de los registros de mercado. Las aplicaciones específicas para tumores siguen siendo la norma hoy en día y es poco probable que esto cambie en los próximos años. En mi opinión, seguirá habiendo aprobaciones principalmente para aquellas entidades tumorales que también hayan sido incluidas en los estudios. Las aprobaciones para tumores malignos en los que no se ha probado una aplicación deben evaluarse de forma bastante crítica. La dificultad radica principalmente en la identificación de marcadores adecuados. Los marcadores que funcionan para una entidad no son necesariamente transferibles a otras enfermedades. Un buen ejemplo de ello es la mutación BRAF, que actúa como impulsora y, por tanto, como diana terapéutica en determinados tumores y no en otros. Tampoco en el caso de la terapia con inhibidores de puntos de control existe un biomarcador predictivo universalmente válido para la selección de pacientes adecuados en las distintas entidades tumorales. Aunque el pembrolizumab se apruebe para el diagnóstico tumoral en EE.UU., la determinación de la carga mutacional tumoral no predice de forma fiable una respuesta.
Es bastante concebible que no se realicen ensayos aleatorios de fase III para cada entidad, pero en mi opinión, en el futuro también será necesario realizar algunas pruebas de eficacia en el marco de los ensayos para que se cubran los costes de una preparación. En vista de la heterogénea biología tumoral, también creo que este enfoque tiene sentido.
Hoy en día, muchos estudios de registro ya no son los clásicos estudios aleatorizados de fase III. ¿Hacia dónde se dirige el viaje?
Especialmente en el campo de las terapias dirigidas y también en los tratamientos celulares, el desarrollo se dirige hacia los estudios de eficacia. Sin embargo, existen diferencias significativas en función de la línea de terapia. Es comprensible que cuanto más desesperada sea la situación y menos alternativas haya ya en el mercado, más probable será que la aprobación se base en datos más escasos. El reclutamiento para estudios en estadios tumorales avanzados también es más difícil, ya que simplemente hay menos pacientes. Si se quiere obtener la aprobación de líneas terapéuticas tempranas en las que ya existen terapias estándar establecidas, seguirán siendo necesarios los ensayos aleatorios. Por lo tanto, el factor decisivo para la evaluación es, en particular, la necesidad médica. Si ésta es elevada y los estudios son difíciles de realizar -como ocurre con los tratamientos celulares – es más probable que la aprobación se base en datos de eficacia prometedores de estudios de fase II de un solo brazo.
¿Supone Suiza una desventaja como lugar de investigación debido a su pequeño tamaño y, por tanto, a una mayor dificultad de reclutamiento?
Creo que Suiza puede ganar puntos en una comparación internacional por la altísima calidad de sus estudios. En comparación con otros países como España o Italia, con sistemas sanitarios muy centralizados, estamos ciertamente en cierta desventaja desde el punto de vista logístico y de contratación. Pero creo que sabemos cómo hacer frente a esta desventaja y compensarla con creces con una gran actividad científica en cada uno de los centros. Uno de nuestros puntos a favor es el gran número de estudios que son el resultado de las aportaciones de los investigadores y que contribuyen en gran medida a la diversidad del panorama de estudios. Creo que poder poner en práctica los propios intereses de estudio en el ámbito académico es sumamente importante para el desarrollo de la investigación y la innovación en un país. Porque esto es lo que hace posible, en primer lugar, la traslación de la investigación preclínica a la clínica. Proporcionar estructuras apropiadas debería ser una gran prioridad en los hospitales universitarios. Esto está bien implantado en Suiza y contribuye significativamente a que también podamos mantenernos en la comparación internacional. También fomenta la inversión.
Estuvieron en EE.UU. para la investigación en 2012 a 2014 y de nuevo en 2019. ¿Hasta qué punto estas estancias han conformado su carrera científica y también clínica?
De 2012 a 2014, estuve en un entorno de laboratorio puro, lo que fue extremadamente relevante para mi investigación básica traslacional. También estamos investigando intensamente los cambios de los glicanos en el tumor. Traje conmigo de Estados Unidos esta orientación investigadora en el campo de la investigación básica. También pude crear una buena red de contactos durante mi estancia de investigación y adquirir diversas habilidades necesarias en el laboratorio. Me parece muy emocionante hacer un seguimiento de los proyectos que iniciamos en un entorno preclínico en aquel entonces hasta hoy. Por ejemplo, en la actualidad existe una empresa que produce sialidasa y es de esperar que lleve a cabo los primeros ensayos clínicos este año (nota del editor: se espera que el tratamiento de las células T con sialidasa aumente su resistencia a la inactivación por el tumor). Clínicamente, mi estancia en EE.UU. fue formativa en el sentido de que los primeros inhibidores de los puntos de control aparecieron en esa época.
En 2019, estuve en Stanford como parte de la investigación sobre terapia celular. Allí se lleva a cabo un programa muy activo de células CAR-T. He visto que con un enfoque adecuado se pueden crear condiciones muy atractivas para los hospitales. La perspicacia nos ha demostrado que las inversiones en este ámbito merecen la pena, sobre todo para el cuidado de pacientes con neoplasias hematológicas como los linfomas. También en este caso es necesaria una fuerte cooperación entre la industria y los hospitales universitarios. En Suiza, la situación es que un gran número de clínicas ofrecerán terapias con células T CAR anti-CD-19 y también terapias con células T CAR para el mieloma múltiple. Esto me preocupa un poco, ya que se necesita un cierto número de pacientes para reunir experiencia y hacer inversiones para la mejor infraestructura posible.
La actividad investigadora atraviesa su carrera desde el principio. ¿Cuál es su mayor motivación para hacerlo?
Una gran motivación es, sin duda, que la combinación de investigación y clínica me resulta extremadamente apasionante. Por un lado veo la necesidad médica y por otro la viabilidad en el laboratorio. Hay investigadores brillantes que se han pasado la vida en el laboratorio. Sin duda pueden poner en práctica ciertas cosas, sobre todo técnicas, mejor que yo. No obstante, estoy convencido de que el contacto regular con los pacientes aporta muchos aspectos positivos al propio trabajo de investigación. Otra motivación reside en la posibilidad de mejorar el pronóstico de los pacientes. Especialmente con las terapias celulares, por ejemplo, se trata a menudo de pacientes jóvenes con melanoma que de otro modo morirían. Y dar a estas personas acceso a terapias que salvan vidas es algo que me motiva mucho.
También es cierto que como oncólogo, como médico en general, se experimenta mucho sufrimiento. Creo que es útil para la propia vida construir un cierto equilibrio entre este sufrimiento y la positividad. Por supuesto, cada uno tiene que saber cómo quiere hacerlo. Hay colegas que trabajan al 80% y tal vez se dedican intensamente a un hobby. Para mí, este equilibrio es la investigación.
Compensación de puntos clave: Usted es un médico senior, es muy activo en la investigación, tiene una familia numerosa. Esto supera rápidamente las cargas de trabajo habituales. ¿Cómo afronta la carga de trabajo? ¿Cómo establece sus prioridades?
Una gran ventaja es que, desde cierta posición, puede organizar mucho mejor su trabajo clínico. La cátedra de investigación me da una libertad relativamente grande. Poder planificarse ayuda enormemente. También en dar una ponderación similar a los distintos ámbitos de la vida. Por supuesto, el trabajo es importante, pero mientras tanto me es posible recoger a un niño del entrenamiento de fútbol a las seis. Por supuesto, esto es más difícil cuando se tienen tareas nocturnas en la sala de urgencias. Afortunadamente, esta fase suele ser temporal. Para mí, después de ese tiempo, fue bastante liberador poder influir yo mismo en la planificación.
También he aprendido con el tiempo a distinguir lo que es importante de lo que es menos importante. Los informes aún pueden redactarse pasado mañana. Mientras se garantice la atención al paciente y un buen traspaso, uno puede preferir otras cosas. No todas las cartas tienen que tener cinco páginas, para lo que el médico de familia tampoco tiene tiempo.
En la investigación, es enormemente importante trabajar con personas independientes y permitirles serlo. Afortunadamente, puedo traspasar gran parte de mi trabajo a un personal extremadamente capaz. Así que hoy no me resulta tan difícil conciliarlo todo. La pandemia incluso lo hizo un poco más fácil, ya que se eliminaron todos los viajes. Me di cuenta claramente del tiempo que se puede ahorrar si no se tiene que volar a Estados Unidos.
La entrevista tuvo lugar el 9 de marzo de 2021 por videollamada. Fue concebido e implementado por Amelie Stüger.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(2): 16-19
