Psoriasis: de la inmunopatogenia al éxito terapéutico

Los innovadores tratamientos sistémicos para la psoriasis son un excelente ejemplo de medicina traslacional. En una revisión publicada el año pasado en la revista Journal of Investigative Dermatology, el Dr. Peter van de Kerkhof, ex presidente de la Sociedad Europea de Investigación Dermatológica (ESDR) y jefe médico del Consejo Internacional de Psoriasis, ofrece una actualización de los conceptos inmunopatogénicos relevantes para la terapia de la psoriasis.

En las últimas décadas se ha avanzado considerablemente en la elucidación de la compleja y multifactorial patogenia de la psoriasis como base para el desarrollo de opciones terapéuticas altamente eficaces [1]. Hoy en día, a nivel celular y molecular, se considera que el patomecanismo esencial es una respuesta inmunitaria mediada por células T y un medio de citocinas característico asociado [2]. A nivel genético, se han identificado numerosos loci genéticos asociados a la psoriasis. El HLA-C*06:02 se considera el principal alelo de riesgo de la psoriasis vulgar [3]. Se localiza en el locus de susceptibilidad a la psoriasis PSORS1. Se aportaron pruebas de la existencia de patomecanismos autoinmunes en la psoriasis al descubrirse que el HLA-C*06:02 provocaba una respuesta autoinmune contra el ADAMTSL5, un autoantígeno melanocítico [17,18]. Además de ADAMTSL5, LL-37/Cathelicidin y PLA2G4D son otros dos autoantígenos potenciales que parecen desempeñar un papel en el inicio o el mantenimiento de las lesiones psoriásicas [19].

La psoriasis como enfermedad autoinmune mediada por células T

Los procesos del sistema inmunitario innato y adquirido intervienen en la inmunopatogénesis de la psoriasis (Fig. 1). In el inicio de la cascada inflamatoria intervienen células del sistema inmunitario innato. Aquí, las células dendríticas (CD) y los macrófagos parecen desempeñar un papel clave en el establecimiento de una respuesta inmunitaria dominada por las células T helper-1 (Th1) y Th17. La activación de las CD en la piel conduce a la liberación de interleucinas-12 (IL-12) e IL-23, que estimulan a las células T ingenuas a diferenciarse en células Th1 (por la IL-12) y Th17 (por la IL-23) [4]. Las células T helper (Th) coordinan la respuesta inmunitaria adaptativa mediada por células. Las células Th1 y Th17 activadas secretan las citocinas IFN-γ y TNF-α e IL-17 e IL-22, respectivamente, que impulsan la patogénesis posterior [5,6].

Entorno proinflamatorio

En la psoriasis, la respuesta inmunitaria está mediada principalmente por las células Th1. mientras que en la dermatitis atópica existe una dominancia Th2. Las poblaciones de células T en biopsias de lesiones psoriásicas, que mostraron infiltrados de células T diferentes en comparación con las lesiones en el contexto de la dermatitis atópica en el mismo paciente, confirman el paradigma Th1/Th2 [1,8]. El TNF-α, el IFN-γ, la IL-17A, la IL-17F, la IL-22 y la IL-6 forman una red de citoquinas en las lesiones psoriásicas que, entre otras cosas, induce la hiperproliferación de los queratinocitos [1]. El proceso de diferenciación acelerado de los queratinocitos acorta su tiempo de tránsito del estrato basal al estrato córneo de unos 30 a 5-8 días [9]. El resultado es la descamación y el engrosamiento de la epidermis típicos de la psoriasis. Los queratinocitos activados también producen mediadores proinflamatorios y expresan moléculas de adhesión en la superficie celular, lo que conduce a la amplificación y cronificación de la respuesta inmunitaria [10].

Memoria inmunológica: Células T de memoria residentes en el tejido

Las lesiones psoriásicas presentan un recuento total de células inmunitarias superior al de la piel sana [11]. Incluso en la piel de los pacientes con psoriasis, que clínicamente no presenta lesiones, pudo detectarse un mayor número de células T que en la piel sana [11]. La acumulación intraepidérmica de células CD8 es crucial para el desarrollo de las lesiones psoriásicas [1]. Pero, ¿cómo se produce? Tras la presentación de los autoantígenos a las células dendríticas, se produce la activación de las células T. Las células T activadas migran a la epidermis, por lo que son necesarios procesos complejos para entrar en ella; se sospecha que las integrinas α1β1 desempeñan un papel importante en ello. El bloqueo de α1β1 mediante un anticuerpo monoclonal provocó la acumulación de células T epidérmicas y el desarrollo de lesiones psoriásicas en el modelo de ratón [12].

Las células T, que se localizan en la epidermis, desempeñan un papel extremadamente importante en la patogénesis de la psoriasis. En las placas psoriásicas, las células CD4 positivas se encuentran principalmente en la dermis y las CD8 positivas predominantemente en la epidermis [13]. Una gran proporción de las células CD8 positivas de la epidermis pertenecen a las “células T de memoria residentes en el tejido” (células TRM, CD8+ TRM). Se trata de células T de memoria que permanecen en las lesiones psoriásicas aclaradas y mantienen una memoria inmunológica, lo que explica por qué las lesiones psoriásicas reaparecen a menudo en los mismos sitios [14]. Los TRM CD8+ son un biomarcador potencial de la actividad residual de la enfermedad [15,16].

Revisión de la historia clínica: terapias sistémicas antipsoriásicas

En la década de 1980, los estudios con el inmunosupresor ciclosporina A, que resultó eficaz en el tratamiento de la psoriasis, confirmaron que se trataba de una enfermedad mediada por las células T [26,27]. La ciclosporina inhibe la fosfatasa calcineurina en el citoplasma y bloquea así la fosforilación del factor nuclear de las células T (NFATc), responsable de la activación de los genes de diversas citocinas proinflamatorias [1]. Los efectos antipsoriásicos de los anti-CD4 y CTLA-4-Ig [28,29] proporcionaron un apoyo adicional a la tesis de que las células T son una diana terapéutica importante. En la década de 1990, un grupo de investigación estadounidense demostró que podían inducirse lesiones inyectando células T autólogas en piel psoriásica no enferma injertada en ratones SCID [30]. En el mismo modelo, se demostró que los linfocitos T CD4+ inducen lesiones psoriásicas en piel psoriásica no enferma [31].

Se sabe que las células CD4+ Th segregan diversas citocinas. La importancia de estas sustancias mensajeras en la patogénesis de la psoriasis queda confirmada por la muy buena respuesta terapéutica con la neutralización dirigida de citoquinas individuales del sistema inmunitario. En primer lugar, se descubrió que el bloqueo del TNF-α ayudaba a aliviar la psoriasis [32,33]. Posteriormente se aprobó el ustekinumab, un biológico dirigido contra la subunidad p40 común de la IL-12 y la IL-23, que demostró una buena eficacia en la psoriasis [1]. Los anticuerpos monoclonales que se dirigen selectivamente a la subunidad p19 de la IL-23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) han demostrado ser aún más eficaces (recuadro). Los biológicos dirigidos contra la IL-17A (secukinumab, ixekizumab) o que provocan una inhibición dual de la IL-17A y la IL17F (bimekizumab) también son muy eficaces (véase el recuadro).

Además de las diversas clases de productos biológicos (antagonistas del TNFα-, la IL-17-, la IL-12/23- o la IL-23-) y los terapéuticos sistémicos convencionales (ciclosporina A, metotrexato, acitretina o ésteres del ácido fumárico), los agentes de moléculas pequeñas también desempeñan un papel en la farmacoterapia de la psoriasis. El apremilast es un inhibidor oral de la PDE-4 (fosfodiesterasa-4) que está aprobado para el tratamiento de la psoriasis, entre otras afecciones. Los efectos antiinflamatorios del apremilast se producen por un aumento de los niveles intracelulares de AMPc. Además, actualmente se está probando en ensayos clínicos el Roflumilast, un inhibidor de la PDE-4 de aplicación tópica [34]. Esto también se aplica a otros representantes de las “pequeñas moléculas” (recuadro) .

Literatura:

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DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(2): 20–22