Junto con los conjugados anticuerpo-fármaco, los inhibidores de los puntos de control y los CDK4/6, tres clases de fármacos acapararon la atención en el congreso de este año de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) sobre el cáncer de mama avanzado. Esto no carece de relevancia para la clínica, ya que el trastuzumab deruxtecan podría cambiar pronto de forma significativa la terapia de segunda línea del carcinoma de mama metastásico HER2-positivo. Y la aprobación del inhibidor de puntos de control pembrolizumab también debería ser inminente.
En ESMO 2021 hubo novedades sobre el cáncer de mama avanzado HER2-positivo, así como triple negativo y receptor hormonal (RH)-positivo/HER2-negativo, algunas de las cuales tuvieron un impacto directo en los estándares terapéuticos actuales (Fig. 1). En primer lugar, el conjugado anticuerpo-fármaco Tastuzumab Deruxtecan en la terapia de segunda línea del cáncer de mama HER2-positivo causó una gran impresión. Sin embargo, también pudo demostrarse un beneficio para la supervivencia en los casos triple negativos para el pembrolizumab. En el ensayo MONALEESA-2, que investigó la adición del inhibidor CDK4/6 ribociclib a la terapia endocrina en el cáncer de mama HR+/HER2- no tratado, se demostró por primera vez en la historia del cáncer de mama avanzado una mediana de supervivencia global (SG) de más de cinco años, un signo prometedor.
La estrella en ESMO 2021: Trastuzumab Deruxtecan
El conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) consta de un anticuerpo dirigido contra HER2, un enlazador escindible y un inhibidor de la topoisomerasa I. A diferencia del ADC trastuzumab emtansina (T-DM1), que hasta ahora se ha utilizado habitualmente en la terapia de segunda línea, el efecto se basa en un agente quimioterapéutico diferente, que está presente en una proporción significativamente mayor con respecto al anticuerpo, concretamente de 8:1. A modo de comparación: con el T-DM1, la proporción entre el fármaco citostático y el anticuerpo es de 3-4:1. Además, el enlazador del T-DXd se escinde cuando entra en la célula diana, dejando el fármaco como una molécula pequeña. Al menos en teoría, esto da lugar al llamado “efecto espectador”: dado que la sustancia es lo suficientemente pequeña como para volver a difundirse fuera de la célula cancerosa, también se ataca a las células malignas que no sobreexpresan por sí mismas HER2 [1].
Y la teoría parece estar funcionando, según los datos presentados recientemente del ensayo de fase III DESTINY-Breast03 (NCT03529110) – tan bien, de hecho, que se procedió al desenmascaramiento con un análisis temprano. El estudio abierto y aleatorizado comparó el T-DXd con el T-DM1 en el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico HER2+ tras el pretratamiento con trastuzumab y un taxano (Fig. 1) . Se trata del primer ensayo aleatorizado de fase III de trastuzumab deruxtecan. Se incluyó a un total de 524 pacientes, incluidos aquellos con metástasis cerebrales clínicamente estables. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión (SLP). Aunque la mediana de la SLP no se alcanzó en el grupo de intervención, fue de 6,8 meses en el brazo de control, lo que concuerda con estudios recientes sobre la T-DM1. La tasa de SLP a 1 año fue del 75,8% con el tratamiento T-DXd en comparación con el 34,1% en el brazo T-DM1 (cociente de riesgos 0,28; intervalo de confianza del 95%: 0,22-0,37). Este efecto estuvo presente en todos los subgrupos; ni la terapia previa ni la localización de las metástasis influyeron en la eficacia. La tasa de respuesta (ORR) también mostró unos resultados impresionantes. Fue del 79,7% en el grupo T-DXd y del 34,2% en el grupo T-DM1 (p<0,0001). Se observaron remisiones completas dos veces más a menudo bajo tratamiento con la nueva sustancia. La supervivencia global aún no se alcanzó en ninguno de los dos brazos del estudio, pero aquí también se observó un beneficio relevante de la terapia con T-DXd, a pesar de que el análisis era muy temprano. Así, la tasa de SG a 1 año en el grupo de intervención fue del 94,1%, mientras que fue del 85,9% en el brazo de control (cociente de riesgos 0,56; intervalo de confianza del 95%: 0,36-0,86) [1]. Sin duda es necesario un periodo de seguimiento más largo para evaluar la SG, pero no hay que desdeñar aquí el considerable cruce de datos que cabe esperar. Una situación similar se observó en el ensayo TH3RESA de T-DM1, en el que se observaron beneficios significativos en la supervivencia a largo plazo a pesar de un cruce del 43% [2]. Esto podría ser un indicio de que no sólo la sustancia es crucial para el éxito, sino también el momento de su uso. Si se confirman resultados similares a más largo plazo para el T-DXd, sería una prueba más de que cuanto antes se utilicen los conjugados anticuerpo-fármaco, mejor será su eficacia.
No surgieron nuevos problemas de seguridad durante el transcurso de DESTINY-Breast03. En particular, la atención se centró en la toxicidad pulmonar, ya que en el estudio anterior se habían producido cinco muertes relacionadas con el pulmón [3]. La evaluación de DESTINY-Breast03 no mostró ningún otro incidente neumológico ≥Grad. 4. El 0,8% de los pacientes del grupo de intervención experimentaron enfermedad pulmonar intersticial de grado 3. En general, el 10,5% de los participantes en el estudio tratados con T-DXd desarrollaron enfermedad pulmonar intersticial. Por lo tanto, la gestión proactiva de esta conocida reacción adversa a los medicamentos parece ser extremadamente importante. Una se llevó a cabo en el protocolo de estudio de DESTINY-Breast03. Aparte de los efectos secundarios neumológicos, los más frecuentes fueron la hematotoxicidad, los efectos secundarios gastrointestinales, la fatiga y la caída del cabello [1].
Aunque se ha encontrado un nuevo estándar de segunda línea para el cáncer de mama metastásico HER2+ en el trastuzumab deruxtecan -los expertos de ESMO 2021 coincidieron en ello-, aún no se ha concedido la aprobación. Aunque la sustancia activa aún no ha sido aprobada en Suiza, ya puede utilizarse en la UE en situaciones más avanzadas sobre la base de estudios anteriores [4,5]. Esta aplicación en líneas posteriores de terapia también se vio respaldada por nuevos datos en el Congreso de la ESMO. Por ejemplo, los datos actualizados de supervivencia del ensayo de fase II DESTINY-Breast01, que incluyó a pacientes muy pretratadas, mostraron un beneficio significativo y sostenido de la SG, con una mediana de SG ampliada a 28,4 meses (IC 95%: 24,6-37,2 meses) y una tasa de SG a 2 años del 58%. El estudio de un solo brazo incluyó a 253 pacientes con progresión bajo T-DM1 [3]. Los análisis previos habían mostrado una ORR del 61,4% con una mediana de duración de la respuesta de 20,8 meses y una mediana de SLP de 19,5 meses.
Actualmente hay pendientes algunos estudios más de fase III, que pronto deberían permitir una evaluación diferenciada del trastuzumab deruxtecan. Por ejemplo, el nuevo fármaco se está investigando en el entorno HER2-bajo (DB-06, NCT04494425), en la primera línea de tratamiento (DESTINY-Breast09, NCT04784715), en presencia de metástasis cerebrales y en el entorno posneoadyuvante (DESTINY-Breast05, NCT04622319). Seguimos sintiendo curiosidad.
En el punto de mira otro conjugado anticuerpo-fármaco
Otro conjugado anticuerpo-fármaco que estuvo en el punto de mira en ESMO 2021 es el (Vic-) Trastuzumab Duocarmazina, o -algo más sencillamente- SYD985. Este ADC también se basa en el trastuzumab y, por tanto, está dirigido contra el HER2. En el congreso se presentaron los primeros resultados de un estudio de fase III: TULIP. En este caso, el fármaco se probó tras al menos dos líneas de terapia o tratamiento con T-DM1. Se realizó una aleatorización 2:1 de los 437 pacientes. El nuevo agente se comparó con la quimioterapia de elección del médico tratante. Se produjo una mejora significativa de la SLP, con una mediana de SLP de 7 meses con SYD985 en comparación con 4,9 meses en el grupo de control, cociente de riesgos 0,64 (IC del 95%: 0,49 – 0,84; p=0,002) [6]. Queda por ver si esta diferencia absoluta de unos dos meses resultará clínicamente relevante. La tasa de respuesta global se situó en torno al 30% en ambos brazos del estudio. Desgraciadamente, se produjeron algunas toxicidades inesperadas, incluso graves, especialmente de los ojos (conjuntivitis, queratitis). En total, alrededor del 40% de los participantes en el estudio se vieron afectados. Además, se produjeron tres muertes por enfermedad pulmonar intersticial. La terapia con SYD985 tuvo que interrumpirse en más de un tercio de los casos debido a reacciones adversas al fármaco, mientras que la tasa de interrupción relacionada con la toxicidad en el grupo de control fue del 10,2%. Hasta ahora, los datos disponibles sobre el SYD985 parecen menos prometedores que los del T-DXd, aunque con una toxicidad considerable. Sin embargo, no hay que olvidar que en la situación tan avanzada en la que se probó la sustancia, potencialmente cualquier nueva opción es bienvenida.
Inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo
En el congreso de la ESMO de este año ha despertado especial interés la actualización de un estudio sobre el cáncer de mama triple negativo. Los resultados finales del ensayo KEYNOTE-355 respaldan el beneficio de añadir pembrolizumab a la quimioterapia en el contexto de primera línea. KEYNOTE-355 incluyó a 847 pacientes y comparó la quimioterapia sola controlada con placebo con la quimioterapia + pembrolizumab. Análisis anteriores ya han demostrado un beneficio en la SLP en pacientes con expresión de PD-L1. Los datos actualizados muestran ahora también un beneficio estadísticamente significativo de la SG en pacientes con expresión de PD-L1 (CPS ≥10). Mientras que la mediana de la SG con la adición de pembrolizumab fue de 23 meses, fue de 16,1 meses con quimioterapia sola. En cuanto a la toxicidad, apenas hubo diferencias entre los brazos del estudio, por lo que la toxicidad de la quimioterapia no parece aumentar significativamente con la administración adicional de pembrolizumab. Sin embargo, esto provocó efectos secundarios inmunomediados como el hipotiroidismo en el 26,5% de los pacientes tratados con el inhibidor de puntos de control [7].
La conclusión es que es probable que el pembrolizumab + quimioterapia sea una nueva opción estándar para el escenario de primera línea en el cáncer de mama metastásico triple negativo. Se esperan las aprobaciones correspondientes de la EMA y de Swissmedic. Hasta ahora, de los inhibidores de los puntos de control, sólo el atezolizumab ha sido aprobado para esta indicación con una expresión de PD-L1 ≥1% [4]. La selección podría crecer pronto.
Se confirma el beneficio de los inhibidores CDK4/6
Aunque los inhibidores de CDK4/6 ribociclib y palbociclib ya están aprobados en combinación con terapia endocrina para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama HR+/HER2-, faltan datos a más largo plazo sobre la supervivencia global [4]. Estos ya han sido entregados – y fueron convincentes. Los datos de seguimiento del primer ensayo de fase III con un inhibidor CDK4/6 de primera línea, MONALEESA-2, mostraron un beneficio significativo en la SG de 12,5 meses. Mientras que la mediana de la SG con ribociclib + letrozol fue de 63,9 meses -y, por tanto, por primera vez en el cáncer de mama metastásico se pudo notificar una supervivencia global de más de cinco años-, con placebo + letrozol fue de 51,4 meses (HR 0,76; IC 95%: 0,63-0,93; p=0,004). Con el paso de los años, la ventaja de la supervivencia se hizo cada vez mayor. Además, la duración hasta la primera quimioterapia pudo retrasarse casi un año mediante la administración de ribociclib (50,6 meses frente a 38,9 meses) [8].
Además de los datos sobre la terapia de primera línea, también se presentaron los nuevos hallazgos sobre los inhibidores CDK4/6 en el cáncer de mama HR+/HER2- de segunda línea. En el seguimiento del estudio PEARL, que investigó el uso de palbociclib + terapia endocrina tras el fracaso de los inhibidores de la aromatasa y lo comparó con la capecitabina, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SG o la SLP [9]. Esto confirma los datos anteriores del estudio. Sin embargo, la terapia con inhibidores CDK4/6 demostró ser mejor tolerada y no inferior a la quimioterapia. Por lo tanto, el objetivo debería ser tratar a las pacientes el mayor tiempo posible de forma endocrina y utilizar los inhibidores CDK4/6 ya en la primera línea de tratamiento.
Congreso: ESMO 2021
Literatura:
- Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) frente a trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes (Pts) con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2+: Resultados del estudio aleatorizado de fase III DESTINY-Breast03. Congreso ESMO 2021, Simposio presidencial 1, Resumen #LBA1.
- Krop IE, et al: Trastuzumab emtansina frente al tratamiento de elección del médico en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo previamente tratado (TH3RESA): resultados finales de supervivencia global de un ensayo aleatorizado abierto de fase 3. Lancet Oncol. 2017; 18(6): 743-754.
- Saura Manich C, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2-positivo: Resultados actualizados de supervivencia de un ensayo de fase II (DESTINY-Breast01). Congreso ESMO 2021, ePoster Display, Resumen #279P.
- Swissmedic Medicinal Product Information: www.swissmedicinfo.ch (última consulta: 28.09.2021).
- Información de producto de la EMA Enhertu: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/enhertu-epar-product-information_de.pdf (última consulta: 28.09.2021).
- Saura Manich C, et al.: Primary outcome of the phase III SYD985.002/TULIP trial comparing [vic-]trastuzumab duocarmazine to physician’s choice treatment in patients with pre-treated HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer. Congreso de la ESMO 2021, Sesión de comunicaciones preferentes – Cáncer de mama metastásico, resumen #LBA15.
- Rugo H, et al: KEYNOTE-355: Resultados finales de un estudio de fase III aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab + quimioterapia de primera línea frente a placebo + quimioterapia para el CMTN metastásico. Congreso de la ESMO 2021, Sesión de ponencias – Cáncer de mama metastásico, resumen #LBA16.
- Hortobagyi G, et al: Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB). Congreso de la ESMO 2021, Sesión de comunicaciones preferentes – Cáncer de mama metastásico, resumen #LBA17_PR.
- Martín Jiménez M, et al: Supervivencia global (SG) de palbociclib (P) más terapia endocrina (TE) frente a capecitabina (CAP) en cáncer de mama metastásico (CMM) hormono-receptor+/HER2- que progresó con inhibidores de la aromatasa (IA): Resultados finales del estudio PEARL. Congreso ESMO 2021, Mini sesión oral – Cáncer de mama metastásico, Resumen #229MO.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 22-24 (publicado el 27.10.21, antes de impresión).
