¿Qué hay de nuevo?

Entre los aproximadamente 200 resúmenes sobre oncología torácica de la Reunión Anual de la ASCO de este año, hubo noticias especialmente interesantes sobre el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Con opciones inmunoterapéuticas en líneas de tratamiento cada vez más tempranas y nuevas terapias dirigidas en presencia de una mutación conductora, es posible que pronto se abran algunas puertas.

Sotorasib, amivantamab/lazertinib y patritumumab-deruxtecan: estos nombres de fármacos podrían desempeñar un papel importante en la oncología torácica en el futuro. Los cuatro compuestos se están investigando actualmente para su uso en el CPNM metastásico con una mutación impulsora. Mientras que el inhibidor de molécula pequeña soterasib tiene como objetivo el KRAS, anteriormente no dirigido, el amivantamab/lazertinib y el patrimumab-deruxtecan encuentran su aplicación en pacientes con una mutación activadora del EGFR tras el fracaso de la terapia de primera línea. Además de estos nuevos agentes, la Reunión Anual de la ASCO de este año se centró en una cuestión en particular: ¿cuándo es el momento óptimo para la inmunoterapia en el CPNM? Los datos actuales sugieren que podría ser antes de lo que se pensaba. A saber, ya neoadyuvante.

Dirigirse a las mutaciones impulsoras

El desarrollo de terapias dirigidas ha conducido a una mejora sostenida del pronóstico del CPNM en los últimos años. Y, sin embargo, aún hay margen de mejora, porque a menudo se produce resistencia a los métodos modernos de tratamiento. Además, existen mutaciones impulsoras que aún no pueden ser objeto de un tratamiento específico (Tab. 1) . Una de estas mutaciones es KRAS, que afecta a una buena cuarta parte de todos los pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Se trata, por tanto, de la mutación impulsora más común y, a diferencia de las demás, se da con mayor frecuencia en fumadores. Aparte del CPNM, también se da en otras entidades. Por ejemplo, KRAS está mutado en una gran proporción de carcinomas pancreáticos y de colon.

El sotorasib, también conocido como AMG510, se desarrolló como la primera terapia específica dirigida contra KRAS. Se trata de un inhibidor oral, irreversible y selectivo de KRAS p.G12C. La mutación p.G12C representa aproximadamente la mitad de todas las mutaciones de KRAS y, en consecuencia, afecta a cerca del 13% de todos los pacientes con adenocarcinoma de pulmón. Los primeros datos prometedores del estudio CodeBreak 100 ya se presentaron el año pasado. Éstos se confirmaron en la Reunión Anual de la ASCO de este año, y también se publicaron por primera vez datos sobre la supervivencia global en el ensayo de fase II. Se estudiaron 126 pacientes con adenocarcinoma bronquial metastásico y mutación KRAS p.G12C que experimentaron progresión tras el tratamiento estándar de primera línea. Las metástasis cerebrales estables no fueron un criterio de exclusión. Los participantes en el estudio recibieron soterasib una vez al día hasta que la enfermedad progresó. Esto mostró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 37,1% con una tasa de control de la enfermedad (DCR) de hasta el 80,6%. Esto incluye a todos los pacientes con estabilización del tumor. La respuesta duró una mediana de 11,1 meses, con una mediana de supervivencia sin progresión (SLP) de 6,8 meses y una mediana de supervivencia global (SG) de 12,5 meses. El lento descenso de la curva de SLP, que refleja una estabilización a lo largo de un periodo de tiempo más prolongado, se considera especialmente prometedor. No se produjeron efectos secundarios mortales, hubo que ajustar la dosis -sobre todo debido a daños hepáticos- en el 22,2% de los participantes en el estudio y el 7,1% interrumpió la terapia debido a reacciones adversas al fármaco. En general, hubo una buena tolerabilidad con efectos secundarios en su mayoría bien controlados, principalmente gastrointestinales. Ciertamente, aún no es posible realizar una evaluación definitiva sobre la base de este estudio de fase II, pero en la situación pronósticamente desfavorable del CPNM metastásico y progresivo con mutación de KRAS p.G12C, el sororasib representa una nueva opción terapéutica que probablemente sea superior a la terapia estándar de segunda línea. Según los datos actuales, el tratamiento con soterasib prolonga la SLP en cuatro meses y la SG en cinco meses en comparación con la terapia con docetaxel, con una tasa de respuesta significativamente mayor y una mejor tolerabilidad.

También se están preparando nuevos fármacos para los tumores con mutación del EGFR. Por ejemplo, actualmente se están investigando dos regímenes terapéuticos tras el fracaso de la terapia de primera línea en el CPNM metastásico con mutación EGFR activadora. En esta situación, no se dispone hasta ahora de una terapia dirigida adecuada; el tratamiento estándar consiste en quimioterapia con carboplatino y pemetrexed. Las mutaciones activadoras del EGFR son el segundo grupo más importante de mutaciones impulsoras en el adenocarcinoma de pulmón y afectan a cerca del 15% de los pacientes. El desarrollo de resistencia durante el tratamiento de primera línea con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR es un problema común en este grupo de pacientes. Diversos mecanismos y mutaciones provocan que el inhibidor de la tirosina quinasa EGFR -generalmente osimertinib- deje de funcionar en algún momento. Actualmente, la mediana de la SLP con la terapia de primera línea es de aproximadamente 1,5 años. Ambos regímenes, que se están probando actualmente para la terapia de segunda línea en ensayos clínicos, son independientes de la mutación exacta de resistencia, lo que podría simplificar significativamente la práctica clínica diaria en el futuro.

Por un lado, un ensayo en 45 pacientes está probando la combinación farmacológica de amivantamab, un anticuerpo biespecífico dirigido contra EGFR y MET, y lazertinib, un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR de tercera generación, tras el fracaso del tratamiento con osimertinib. Los resultados presentados en la Reunión Anual de la ASCO son alentadores: la tasa de respuesta objetiva fue del 36%, con una mediana de duración de la respuesta de 9,6 meses y una mediana de SLP de 4,9 meses. Por otro lado, el conjugado anticuerpo-fármaco patritumumab-deruxtecan se está evaluando actualmente para su uso en la terapia de segunda línea del CPNM metastásico. El estudio correspondiente incluye a 57 participantes cuyo CPNM progresó con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR y quimioterapia. En este caso, la tasa de respuesta objetiva fue del 39%, con una mediana de duración de la respuesta de 7 meses y una mediana de SLP de 8,2 meses. La respuesta fue independiente de la expresión de HER3 y del inhibidor de la tirosina quinasa EGFR utilizado en el tratamiento de primera línea. Además, no importaba si había metástasis cerebrales. Patritumumab-deruxtecan consiste en un anticuerpo contra HER3, un enlazador y un inhibidor de la topoisomerasa I como carga útil.

CPNM no resecable: terapia de mantenimiento con durvalumab

Además de estos nuevos agentes, el inhibidor de puntos de control ya aprobado durvalumab también fue un tema candente en la Reunión Anual de la ASCO. Éste es ya el tratamiento estándar para el CPNM localmente avanzado, no resecable y sin progresión tras la radioquimioterapia basada en platino [1]. Y con razón, como sugieren los datos a 5 años del estudio de fase III PACIFIC. El ensayo controlado aleatorizado incluyó a 713 pacientes, independientemente del estado de PD-L1, que recibieron durvalumab o placebo durante un máximo de un año como terapia de mantenimiento tras la radioquimioterapia. También se observó un claro beneficio del tratamiento con durvalumab después de 60 meses, con un cociente de riesgos de SG de 0,72 y un cociente de riesgos de SLP de 0,55. La supervivencia global en el grupo de intervención fue del 42,9% al cabo de cinco años, frente al 33,4% en el grupo placebo. Sin embargo, la cuestión de si merece la pena el uso precoz de la inmunoterapia no puede aclararse de forma concluyente sobre la base de este estudio, porque no se aprobó un estudio cruzado. Así pues, el beneficio en la supervivencia podría deberse a la administración de durvalumab per se y no al momento precoz. No obstante, los datos a más largo plazo del ensayo PACIFIC son una clara señal a favor de la terapia de mantenimiento con durvalumab en el CPNM localmente avanzado no resecable.

¿Inmunoterapia adyuvante o neoadyuvante?

La terapia con inhibidores de puntos de control también podría adquirir un papel más importante en los tumores resecables en el futuro. Dos estudios de fase III presentados en la reunión anual de la ASCO lo están analizando en profundidad. Mientras que el ensayo IMpower010 estudia la inmunoterapia en el contexto adyuvante, el ensayo Checkmate 816 estudia la administración neoadyuvante del inhibidor de los puntos de control nivolumab. Se trata de un tema importante, ya que incluso en el CPNM operable existe una elevada tasa de recidiva sistémica y locorregional, que presumiblemente se debe al desarrollo precoz de micrometástasis. Por ello, hace ya 20 años se introdujo la quimioterapia adyuvante en los estadios IC-III tras la resección completa. Sin embargo, esto sólo puede aumentar la tasa de curación en un 5-10% al cabo de cinco años. El uso temprano de la inmunoterapia podría aumentar la eficacia de la terapia adyuvante o neoadyuvante del sistema y posiblemente también mejorar el resultado quirúrgico. Esto se debe a que, según los resultados del estudio Checkmate 816, la administración preoperatoria de inhibidores de puntos de control conlleva un aumento significativo de la tasa quirúrgica, especialmente en los estadios tumorales más avanzados, ya que la progresión primaria puede prevenirse de forma más eficaz. Además, la terapia neoadyuvante con nivolumab mostró más cirugías mínimamente invasivas, menos conversiones, menos neumonectomías y tiempos de cirugía significativamente más cortos. El temor a que la cirugía pudiera ser más difícil tras la inmunoterapia neoadyuvante debido al aumento de la fibrosis quedó así refutado en este estudio. La tasa de resecciones R0 fue de aproximadamente el 80% tanto con administración neoadyuvante de nivolumab como sin ella. La administración neoadyuvante de inhibidores de puntos de control también está respaldada por datos preclínicos que sugieren que la eficacia de la inmunoterapia puede aumentar con la administración preoperatoria. Esto podría deberse a que una mayor carga tumoral inicial favorece el tratamiento y el estado de inmunosupresión postoperatoria puede amortiguarse.

Incluso al margen de los resultados quirúrgicos, los datos publicados hasta ahora del ensayo Checkmate 816 dibujan un panorama positivo de la administración de nivolumab neoadyuvante adicional a la quimioterapia en el CPNM en estadio IB-IIIA de diagnóstico reciente sin mutación EGFR o ALK. En particular, hubo una tasa significativamente mayor de remisión patológicamente completa en la resección quirúrgica: 24% en el grupo de intervención y 2,2% en el brazo de control. Este efecto fue independiente del estadio tumoral. Los pacientes con una expresión de PD-L1 ≥50% fueron los que más se beneficiaron, pero la tasa de remisiones patológicas completas aumentó significativamente con el tratamiento con nivolumab incluso en tumores PD-L1 negativos.

La opción de la inmunoterapia adyuvante con atezolizumab se está investigando en el ensayo IMpower010 en más de 1.000 pacientes con CPNM en estadio IB-IIIA completamente resecado. Las participantes en el estudio recibieron de 1 a 4 ciclos de quimioterapia basada en platino tras la cirugía, seguidos de 16 ciclos de atezolizumab o los mejores cuidados de apoyo. Los datos sobre el criterio de valoración primario de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) se presentaron en la Reunión Anual de la ASCO. Los pacientes con alta expresión de PD-L1 parecen beneficiarse más de la terapia a los tres años según este análisis, mientras que no se pudo demostrar ninguna diferencia estadísticamente significativa en la población general. El análisis de subgrupos sugiere que los pacientes sin expresión de PD-L1 y aquellos con tumores mutados por EGFR o ALK probablemente no se beneficien del tratamiento adyuvante adicional con atezolizumab, mientras que el efecto positivo fue claro en los demás subgrupos. Allí, la curva de la SSE diverge después de sólo tres a seis meses, un efecto que se mantiene incluso tras la interrupción de la terapia adyuvante. Lo que no debe descuidarse, especialmente en el contexto adyuvante, es el perfil de efectos secundarios a veces mortales de los inhibidores de los puntos de control. Así, cuatro participantes en el estudio murieron por reacciones adversas a los fármacos. En general, la administración adyuvante de atezolizumab en los estadios II-IIIA con una expresión de PD-L1 ≥50% puede considerarse razonable basándose en los resultados de los estudios realizados hasta la fecha.

Ya sea neoadyuvante o adyuvante, la inmunoterapia pronto será indispensable en el tratamiento de primera línea del CPNM resecable. En qué combinaciones y bajo qué condiciones es más eficaz una aplicación es difícil de estimar en la actualidad y tendrá que probarse en los próximos años. Seguimos sintiendo curiosidad.

Fuente: Presentación “ASCO 2021: Lo más destacado de los tumores de pulmón”, Laetitia Mauti, Foro de Expertos WebUp de Formación Médica Continuada “Actualización en Oncología y Hematología: Post ASCO 2021” del 26.06.2021

Literatura: