¿Qué importancia tienen los genes en la terapia del carcinoma de mama?

Oncotype ^DX®, ^MammaPrint® y ^{EndoPredict®} son pruebas de ensayo genético validadas con un valor pronóstico demostrado. Las pruebas pueden utilizarse actualmente en el carcinoma de mama precoz (luminal A/B) en el rango intermedio para ayudar a la toma de decisiones. Aún están pendientes los ensayos prospectivos aleatorizados sobre el valor predictivo de las pruebas (TailorX, PlanB y MINDACT). Los costes están cubiertos por los fondos del seguro de enfermedad desde enero de 2015.

Qué pacientes se benefician de la quimioterapia adyuvante y cuáles no es una de las cuestiones centrales de toda junta interdisciplinar. Los ensayos actualmente en el mercado prometen una mejor especificidad que los parámetros clinicopatológicos convencionales y deberían ayudar a evitar la quimioterapia innecesaria. Especialmente en los pacientes con un perfil de riesgo denominado intermedio, existe incertidumbre sobre la terapia, que los ensayos pretenden eliminar. Hasta ahora, el riesgo de recidiva se ha evaluado en función de factores de riesgo como la biología del tumor, la gradación, la diseminación tumoral, el estado de los ganglios linfáticos y la edad. Ya en el año 2000, el trabajo de Perou et al. describió la heterogeneidad de los tumores y su clasificación en subtipos moleculares. La formación de grupos de expresión génica da lugar a los subtipos intrínsecos como el luminal (A y B), el enriquecido en Her2 y el basal. Sin embargo, datos más recientes muestran que estos subtipos no son uniformes en sí mismos y, por lo tanto, también muestran pronósticos diferentes. Mediante la determinación de los receptores hormonales, el receptor Her2 y el factor de proliferación Ki67, estos subtipos, clasificados como grupos de expresión génica, también pueden detectarse inmunohistoquímicamente.

La clasificación de las pacientes en Luminal A o B es imprecisa en el rango intermedio de Ki67. Esto puede hacer que las pacientes con cáncer de mama precoz reciban quimioterapia innecesariamente.

¿Qué pruebas hay?

Las siguientes pruebas son actualmente las más utilizadas en Europa:

Oncotype ^DX® (GenomicHealth Inc., Redwood City, EE.UU.): Es una prueba de pronóstico para pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. La prueba se realiza mediante transcripción inversa seguida de PCR cuantitativa (RT-qPCR). El tejido se fija con formalina y se incrusta en parafina (FFPE). Se determinan los niveles de expresión génica de 21 genes (16 genes de información y cinco genes de referencia) (Fig. 1).

A continuación, se utiliza un algoritmo matemático para calcular la puntuación de recurrencia (RS). El RS es una puntuación pronóstica continua (escala: 1-100), que hoy en día se sigue dividiendo en tres grupos de riesgo (“bajo riesgo”, RS: <18; “riesgo intermedio”, RS: 18-30; “alto riesgo”, RS: >30). La prueba se realiza de forma centralizada en EEUU. Existe un gran número de estudios de validación prospectivos-retrospectivos [1–3]. Los análisis económicos de salud/estudios de impacto en la toma de decisiones están disponibles [4–6].

El valor predictivo de la prueba para la respuesta a la quimioterapia con CMF o FAC (5-fluorouracilo, doxorrubicina/adriamicina, ciclofosfamida) se investigó retrospectivamente en tejido tumoral archivado. Los pacientes con un RS bajo no mostraron ningún beneficio con esta quimioterapia [7].

^{EndoPredict®} (Sividon Diagnostics GmbH, D): Es una prueba pronóstica para los carcinomas de mama con RE positivo y HER2 negativo. Se determina mediante RT-qPCR utilizando FFPE. Se determina el nivel de expresión génica de doce genes (ocho genes de información y cuatro genes de referencia) y se calcula una puntuación pronóstica (PE) mediante un algoritmo matemático. La puntuación oscila entre 1 y 15 y tiene dos grupos de riesgo: EP ≤5 = “bajo riesgo”, EP >5 = “alto riesgo”. Además, la prueba EndoPredict® se complementó con una puntuación de riesgo molecular-clínico-patológico (Puntuación EPclin). El estado ganglionar y el tamaño del tumor se incluyen en la clasificación del riesgo. Esto también da lugar a dos clases de riesgo en “bajo riesgo”, EPclin ≤3,3 y “alto riesgo”, EPclin >3,3 (Fig. 2).

El ^{EndoPredict®} puede realizarse de forma descentralizada en patología molecular. Existen estudios comparativos sobre uPA, PAI-1 [8]. Hasta ahora, la prueba sólo puede realizarse en Alemania, Austria y Suiza. Existen numerosos estudios de validación prospectivos-retrospectivos [9], pero faltan hasta ahora estudios prospectivos-aleatorizados.

^MammaPrint® (Agendia, Ámsterdam, NDL): Es la primera prueba de ensayo genético aprobada por la FDA. Se trata de una prueba de expresión génica basada en microarrays que anteriormente sólo podía realizarse utilizando tejido fresco. Esto supuso una desventaja en el manejo. Recientemente, la prueba también puede realizarse con tejido FFPE. Se cuantifican un total de 70 genes de información y varios cientos de genes de referencia en el tejido tumoral para realizar la clasificación de riesgo. También para esta prueba sólo existen dos grupos de riesgo. El grupo de bajo riesgo (“buen pronóstico”) muestra una evolución clínica significativamente mejor que el grupo de alto riesgo (“mal pronóstico”). Así lo han demostrado numerosos estudios de validación independientes [10]. La prueba se realiza en un laboratorio central de Ámsterdam.

Recomendaciones de las directrices

En las directrices AGO y S3 para el tratamiento del carcinoma de mama, se recomienda el uso del test Oncotype ^DX® y el test ^{EndoPredict®/EPclin} en casos individuales. En concreto, el Oncotype ^DX® es el que goza de mayor aceptación en las directrices (ASCO 2007, NCCN2013, St. Gallen 2013, ESMO 2013, GBR [NICE] 2013) (Tab. 1).
 

Factores pronósticos y predictivos

Los factores pronósticos estiman el curso de la enfermedad del paciente. Esto no tiene en cuenta la terapia adyuvante y, por tanto, sólo predice lo buena o mala que es la situación inicial del paciente. Todas las pruebas anteriores son pronósticas.

Los factores predictivos se utilizan para evaluar la eficacia de una determinada terapia adyuvante (respuesta terapéutica). Los factores predictivos deberían ayudar a decidir de qué quimioterapia puede beneficiarse un paciente.

Resumen

El pronóstico del carcinoma de mama precoz se ha determinado previamente basándose en el análisis inmunohistoquímico. El factor de proliferación Ki67 es decisivo para la clasificación en subgrupos luminales A o B. La determinación inmunohistoquímica de Ki67 es imprecisa, especialmente en el rango intermedio. Así lo demostraron las pruebas interlaboratorios. En este caso, las pruebas de ensayo genético prometen una mayor especificidad. Lo importante, sin embargo, es si estas pruebas son también predictivas y pueden así predecir el beneficio de la quimioterapia. Los datos actuales muestran una reducción de hasta el 45% en la quimioterapia primaria planificada cuando se utilizan los ensayos genéticos [11,12]. Así pues, las pruebas tienen una influencia inequívoca en la toma de decisiones de los médicos tratantes. El año pasado se completó un estudio multicéntrico prospectivo aleatorizado como parte del SAKK (SAKK26/10). Su objetivo es mostrar la influencia del Oncotype ^DX® en la toma de decisiones del médico con respecto a la terapia adyuvante. Los resultados se esperan para 2016.

Se han completado dos grandes ensayos prospectivos aleatorizados con más de 15 000 pacientes (TailorX, PlanB). Los primeros resultados estarán disponibles a finales de 2015 o 2013. disponible a principios de 2016. Ambos estudios proporcionan datos sobre el valor predictivo de Oncotype DX®. TailorX también proporcionará un desglose del rango intermedio de la puntuación de recurrencia. Otro ensayo prospectivo aleatorizado (MINDACT) nos proporcionará datos sobre el valor predictivo de ^MammaPrint®.

Hasta que estos datos estén disponibles, la elegibilidad de los ensayos se apoyará en estudios retrospectivos. Desde principios de enero de 2015, los gastos corren a cargo de los seguros de enfermedad en Suiza.
 

La tabla 2 ofrece un resumen de las pruebas de ensayo genético mencionadas.

Literatura:

1. Paik S, et al: Un ensayo multigénico para predecir la recidiva del cáncer de mama con ganglios negativos tratado con tamoxifeno. N Engl J Med 2004; 351(27): 2817-2826.
2. Albain KS, et al: Valor pronóstico y predictivo del ensayo de puntuación de recurrencia de 21 genes en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con ganglios positivos y receptores de estrógeno positivos en quimioterapia: análisis retrospectivo de un ensayo aleatorizado. The Lancet Oncology 2010; 11(1): 55-65.
3. Dowsett M, et al.: Predicción del riesgo de recidiva a distancia mediante la puntuación de recidiva de 21 genes en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con ganglios negativos y positivos tratadas con anastrozol o tamoxifeno: un estudio TransATAC. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1829-1834.
4. Klang SH, et al: Implicaciones económicas del ensayo de riesgo de cáncer de mama de 21 genes desde la perspectiva de una organización sanitaria israelí. Valor en salud: la revista de la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía e Investigación de Resultados 2010; 13(4): 381-387.
5. Kondo M, et al: Economic evaluation of the 21-gene signature (Oncotype DX) in lymph node-negative/positive, hormone receptor-positive early-stage breast cancer based on Japanese validation study (JBCRG-TR03). Breast Cancer Res Treat 2011; 127(3): 739-749.
6. Geffen DB, et al: El impacto del ensayo de puntuación de recurrencia de 21 genes en la toma de decisiones sobre la quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno en estadio temprano en una consulta de oncología con una política de tratamiento unificada. Ann Oncol 2011; 22(11): 2381-2386.
7. Paik S, et al: Expresión génica y beneficio de la quimioterapia en mujeres con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y ganglios negativos. JCO Early Release, publicado en línea antes de su impresión el 23 de mayo de 2006.
8. Ettl J, et al.: Comparación prospectiva de la puntuación uPA/PAI-1 y EndoPredict-clin en el cáncer de mama RE-positivo, HER2-negativo: Impacto en la estratificación del riesgo y en las decisiones de tratamiento. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 581).
9. Filipits M, et al.: Un nuevo predictor molecular de recidiva a distancia en el cáncer de mama RE positivo y HER2 negativo añade información independiente a los factores de riesgo clínicos convencionales. Clin Cancer Res 2011; 17(18): 6012-6020.
10. Buyse M, et al: Validación y utilidad clínica de una firma pronóstica de 70 genes para mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos. J Natl Cancer Inst 2006; 98(17): 1183-1192.
11. Goodwin MCHJ, Diego M, Frazier TG: Impacto de la puntuación de recidiva de Oncotype DXTM y del tamaño del tumor en la toma de decisiones sobre quimioterapia en pacientes con cáncer de mama. Ponencia presentada en el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio 2009.
12. Guth AAFS, et al: Utilización de Oncotype DX para predecir el uso de quimioterapia en una población del centro de la ciudad. Ponencia presentada en la Reunión Anual 2011 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica.

InFo ONcOLOGíA & HEMATOLOGíA 2015; 3(2): 5-8