¿Qué influencia tendrán los estudios publicados en 2020/2021 en la práctica clínica diaria?

Los años 2020 y 2021 han traído algunas novedades en el cáncer de próstata metastásico. Así, con ^{el 177Lutecio-PSMA-617}y el inhibidor de PARP Olaparib, se dispone de dos nuevas sustancias activas. Este último ya está aprobado en Suiza, y la terapia con ^{177Lutecio-PSMA-617}es accesible en el marco de un programa de uso compasivo. Para los pacientes con carcinoma de próstata metastásico refractario a la castración, existen así nuevas opciones tras el fracaso de la terapia de primera línea, que también aumentan la importancia de las pruebas genéticas en esta entidad.

Los años 2020 y 2021 han traído algunas novedades en el cáncer de próstata metastásico (CPm). En la reunión anual de este año de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO), se presentó en la sesión plenaria un estudio sobre el cáncer de próstata metastásico refractario a la castración (CPRCm) (Ensayo VISION sobre ^{177Lutecio-PSMA}). Del mismo modo, un estudio (PROfound) sobre el inhibidor de PARP olaparib se presentó en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica(ESMO) 2020 y ya ha dado lugar a su aprobación. Esto representa la gran aportación científica en esta entidad tumoral. Mientras tanto, los nuevos hallazgos y las opciones terapéuticas resultantes permiten a un gran número de pacientes sobrevivir durante mucho tiempo a pesar de la enfermedad metastásica.

Lamentablemente, tal y como se ha informado en diversos estudios del entorno hormonosensible, no todos los pacientes responden durante un máximo de dos años a la terapia sistémica combinada con privación de andrógenos (ADT) más el agente dirigido al receptor de andrógenos (AR) [1– 4] o ADT más docetaxel [5]. También hay cursos rápidos con progresión ya después de seis meses. Para estos pacientes, también es necesario el desarrollo de terapias potentes en la fase de CPRCm. Aquí se añadieron dos nuevas terapias al arsenal en 2020 y 2021. Uno de ellos, con olaparib, ya está aprobado en el entorno del CPRCm, en pacientes con mutaciones BRCA1/2 seleccionados molecularmente tras el fracaso de un nuevo agente hormonal (NHA) o como complemento de la quimioterapia con taxano (CHT) (no obligatoria) [6,7].

Noticias cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm)

1. Dirigido a PSMA – PSMA PET CT y lutecio-PSMA^{(177Lu-PSMA-617})

El antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) es una glicoproteína unida a la membrana que se expresa en una elevada proporción de pacientes (hasta el 75%) en el CPRCm [8]. Además, se ha demostrado que la expresión de PSMA aumenta durante el curso del desarrollo de la hiperplasia prostática benigna (HPB) al carcinoma prostático invasivo y se correlaciona en consecuencia con la puntuación de Gleason y la agresividad de la enfermedad [9]. La expresión de PSMA depende en gran medida de la vía del RA y puede ser regulada al alza por la ADT y los modernos agentes dirigidos al RA como la enzalutamida [10,11]. Los protocolos de ensayos clínicos correspondientes están investigando actualmente la combinación de terapia dirigida contra ^{el 177PSMA}y agentes orales dirigidos contra el RA (ENZA-p, NCT04419402).

La obtención de imágenes PET-CT de PSMA con ^66Ga-PSMAse utiliza actualmente de forma generalizada en Suiza, por lo que se ha implantado y aprobado para la estadificación de carcinomas de próstata localizados de alto riesgo o la recidiva bioquímica tras el tratamiento local definitivo y para la evaluación de la idoneidad para el tratamiento con ^177Lu-PSMA. La aplicación en el carcinoma de próstata localizado de alto riesgo es nueva. En un estudio de fase III, se demostró que la PET-TAC con PSMA tenía una sensibilidad y especificidad significativamente mayores para la positividad de los ganglios linfáticos y la detección de metástasis a distancia en comparación con la estadificación convencional mediante TC o gammagrafía ósea. Esto tuvo un impacto significativo en la gestión del tratamiento en el estudio.

En aproximadamente una cuarta parte de los casos, tras detectarse metástasis a distancia en la PET-TAC PSMA, se pasó de una terapia potencialmente curativa a una paliativa [12]. Actualmente se está investigando si este conocimiento adicional gracias a la PET-TAC PSMA, a menudo con estadificación ascendente, tiene un impacto en la supervivencia o es rentable.

El PSMA desempeña un papel cada vez más importante no sólo en el diagnóstico, sino también en la terapia. Con los datos positivos del ensayo de fase III de ^177LutecioPSMA-617 en el ensayo VISION, pronto se dispondrá de otra opción de tratamiento en pacientes con CPRCm pretratados [13]. En el estudio participaron 831 pacientes con CPRCm con lesiones PSMA PET positivas que habían recibido tratamiento previo con al menos un nuevo agente hormonal (NHA) y una línea de quimioterapia basada en taxanos. Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran hasta seis ciclos de ^{177Lu-PSMA-617}en infusión cada seis semanas con el tratamiento estándar (SOC) permitido por el protocolo, en comparación con el SOC solo (consistente principalmente en glucocorticosteroides o un segundo CNS, ya que no se permitían el cabazitaxel, el radio-223 ni los fármacos en investigación). El estudio alcanzó su objetivo primario de supervivencia global (SG) con una mediana de SG de 15,3 frente a 11,3 meses (HR 0,62, IC 95%: 0,52 a 0,74; p<0,001). Se observaron efectos secundarios > grado 3 en el 52,7% de los pacientes. La trombocitopenia (8% de grado 3) y la anemia (13% de grado 3) fueron las más frecuentes. En general, las reacciones adversas a los fármacos fueron bien manejables, por lo que la calidad de vida no solía verse afectada.

En Suiza, hay algunos centros seleccionados, entre ellos nuestro departamento de medicina nuclear de Bellinzona, que han podido ofrecer a los pacientes tratamiento con ^177LutecioPSMA-617 durante un año como parte de un programa de uso compasivo. Gracias a ello ya hemos podido adquirir una buena experiencia en la práctica clínica. Todavía hay que esperar las aprobaciones reglamentarias de Swissmedic en Suiza y de la EMA en la UE. Por lo tanto, el tratamiento personalizado, reservado a los pacientes con metástasis altamente expresivas de PSMA, se considera actualmente el nuevo estándar de tratamiento para los pacientes con CPRCm pretratados.

Es probable que la intensidad de la expresión de PSMA tenga valor pronóstico para la respuesta a la terapia ^{con 177Lutecio}PSMA-617, según los resultados iniciales del estudio. Así pues, una expresión media baja de PSMA resultó ser desfavorable para la respuesta, pero aún falta una definición precisa del punto de corte del SUV. [14]En el estudio TheraP de fase II, los participantes también tuvieron que someterse a una PET con FDG como parte del proceso de cribado para detectar lesiones discordantes con almacenamiento de FDG y lesiones negativas a la PET con PSMA que impidieran la participación en el estudio. [15]. En el ensayo Vision, aproximadamente el 20% de los pacientes fueron excluidos de la terapia debido a lesiones de almacenamiento inadecuado en la PET PSMA-CT. En la práctica clínica, los pacientes deben ser bien seleccionados, ya que los afectados con enfermedad muy avanzada (superescaneado de la gammagrafía ósea o metástasis hepáticas extensas) y baja reserva de médula ósea no se benefician del tratamiento muy complejo y costoso con ^177LutecioPSMA-617.

2. inhibidores de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) en pacientes seleccionados de CPRCm con alteraciones somáticas o genómicas en los defectos de genes de reparación homóloga (HRD) – centrados en los genes del cáncer de mama (BRCA) 1 y 2

Los inhibidores de PARP se han convertido en indispensables en el tratamiento de algunos tumores sólidos, como el carcinoma de ovario o de mama. Debido a su uso generalizado, ya hace tiempo que se puede acumular experiencia sobre su perfil de efectos secundarios y su eficacia. Las alteraciones en los genes de reparación del ADN, como BRCA1 y BRCA2, también están presentes en un número significativo de pacientes con cáncer de próstata y sirven de diana.

Recientemente se ha informado en la literatura de que las mutaciones somáticas BRACA1 están presentes en aproximadamente el 9% de los casos de CPRCm, y las mutaciones somáticas BRCA2 están presentes en aproximadamente el 2% [16]. Las mutaciones de la línea germinal son más frecuentes en los pacientes con CaP avanzado (11,8%) que en la población general de CaP [17]. Por ello, las directrices actuales recomiendan una búsqueda precoz de alteraciones o mutaciones de los genes de reparación del ADN (al menos BRCA1/2) en el tejido tumoral y, por tanto, la realización de pruebas somáticas. Esto debería hacerse como muy tarde al comienzo de la fase refractaria a la castración, ya que la terapia con el inhibidor de PARP olaparib también está aprobada ahora por Swissmedic a partir de este momento. También están disponibles las aprobaciones de la EMA y la FDA, siempre que pueda detectarse una mutación BRCA1 o 2.

El olaparib fue aprobado en Suiza a principios de este año basándose en los resultados del ensayo aleatorizado de fase III PROfound. En este ensayo controlado aleatorizado, los pacientes con CPRCm recibieron tratamiento con olaparib o con la opción del investigador (enzalutamida o abiraterona/prednisona).

El estudio cumplió su criterio de valoración primario de supervivencia sin progresión (SLP) y, además, también cumplió el criterio de valoración secundario clave de SG en pacientes con defectos en 15 genes HRR predefinidos [6,7]. El estudio PROfound se diseñó con dos cohortes en el brazo de olaparib, en el que la cohorte A incluía a pacientes con los defectos más comunes en los genes de reparación del ADN, como BRCA1 y 2 y ATM, y la cohorte B incluía a individuos afectados con defectos de reparación del ADN en otros 12 genes previamente especificados. Tras la progresión radiológica en el brazo de control, se permitió un cruce a olaparib. Aunque el estudio fue positivo para todos los criterios de valoración en la cohorte A (mediana de SG 19,1 frente a 14,7 meses; HR: 0,69 (IC 95%: 0,5-0,97), el análisis genético exploratorio mostró un beneficio significativo sólo en las pacientes con mutaciones o alteraciones de BRCA1/2 (HR 0,63; IC 95%: 0,42-0,95). El cociente de riesgos (CRI) del olaparib en las mutaciones ATM fue de 0,93 (IC 95%: 0,53-1,75). Como resultado, el beneficio en presencia de una mutación ATM es sólo pequeño. La conclusión es que estos resultados condujeron a la aprobación reglamentaria del olaparib sólo para pacientes con CPRCm con mutaciones BRCA1/2 y al menos un tratamiento previo con un agente dirigido al RA. El perfil de toxicidad fue coherente con informes anteriores.

Mensajes para llevarse a casa

• Con ^{el 177Lutecio-PSMA-617}y el inhibidor de PARP Olaparib, se dispone de dos nuevos agentes para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico refractario a la castración.
• Actualmente no hay aprobación para la ^{terapia con 177Lutecio PSMA}
• en Suiza, pero es accesible en centros especializados como parte de un programa de uso compasivo. El tratamiento del carcinoma de próstata metastásico refractario a la castración con olaparib es posible desde 2020 tras su aprobación.
• La ^{terapia con 177Lutecio PSMA}se utiliza tras el fracaso de un agente dirigido al RA y un taxano (docetaxel). La secuencia terapéutica ideal con cabazitaxel (un estándar establecido tras el fracaso del docetaxel) sigue sin estar clara en la actualidad y debe evaluarse individualmente.
• El inhibidor de PARP olaparib está aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico refractario a la castración con mutación BRCA1/2 tras el pretratamiento con al menos un agente hormonal nuevo. Las pruebas para detectar mutaciones somáticas y/o de la línea germinal de los genes de reparación del ADN están indicadas en el CPRCm como muy tarde en el momento en que el paciente sería elegible para el tratamiento con olaparib.

Literatura:

1. Fizazi K, et al: Abiraterona más prednisona en el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración. New England Journal of Medicine. 2017; 377: 352-360.
2. Chi KN, et al: TITAN: Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 de apalutamida (ARN-509) más terapia de privación de andrógenos (ADT) en el cáncer de próstata metastásico hormonosensible (mHSPC). Anales de Oncología. 2016; 27: vi265.
3. Davis ID, et al: Enzalutamida con terapia estándar de primera línea en el cáncer de próstata metastásico. New England Journal of Medicine. 2019; 381: 121-131.
4. James ND, et al: Abiraterona para el cáncer de próstata no tratado previamente con terapia hormonal. New England Journal of Medicine. 2017; 377: 338-351.
5. Sweeney CJ, et al: Terapia quimiohormonal en el cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas. New England Journal of Medicine. 2015; 373: 737-746.
6. de Bono J, et al: Olaparib para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. New England Journal of Medicine. 2020; 382: 2091-2102.
7. Hussain M, et al: Supervivencia con olaparib en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. New England Journal of Medicine. 2020; 383: 2345-2357.
8. Vlachostergios PJ, et al: Captación del antígeno de membrana prostático específico y supervivencia en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Fronteras de la oncología. 2021; 11.
9. Sweat SD, et al: La expresión del antígeno de membrana específico de la próstata es mayor en el adenocarcinoma de próstata y en las metástasis de los ganglios linfáticos. Urología. 1998; 52: 637-640.
10. Wright GL, et al.: Regulación ascendente del antígeno de membrana específico de la próstata tras la terapia de privación de andrógenos. Urología. 1996; 48: 326-34.
11. Rosar F, et al.: Nuevas perspectivas en el paradigma de la regulación al alza de la expresión tumoral de PSMA por el bloqueo del receptor de andrógenos: la enzalutamida induce la regulación al alza de PSMA en el cáncer de próstata resistente a la castración incluso en pacientes que han progresado previamente con enzalutamida. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020; 47: 687-694.
12. Hofman MS, et al: TEP-TC del antígeno prostático específico de membrana en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo antes de cirugía con intención curativa o radioterapia (proPSMA): un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico. The Lancet. 2020; 395: 1208-1216.
13. Sartor O, et al: Lutecio-177-PSMA-617 para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. New England Journal of Medicine. 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107322. Publicación electrónica antes de impresión.
14. Seifert R, et al.: Análisis de la expresión de PSMA y resultado en pacientes con cáncer de próstata avanzado que reciben terapia con radioligando 177Lu-PSMA-617. Teranósticos. 2020; 10: 7812-7820.
15. Hofman MS, et al: 177Lu-PSMA-617 frente a cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (TheraP): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 2. The Lancet. 2021; 397: 797-804.
16. Mahal BA, et al: Diferencias raciales en el perfil genómico del cáncer de próstata. New England Journal of Medicine. 2020; 383: 1083-1085.
17. Pritchard CC, et al: Mutaciones genéticas heredadas de reparación del ADN en hombres con cáncer de próstata metastásico. N Engl J Med. 2016; 375: 443-453.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(4): 6-9