Síntomas que deben tomarse en serio

El cerebro en la esclerosis múltiple muestra cambios estructurales y funcionales al principio del curso de la enfermedad, incluso antes de que se manifiesten los déficits cognitivos. Actualmente se considera que el mejor correlato del estado cognitivo es la atrofia cerebral. Sin embargo, los trastornos cognitivos son en general el resultado de un complejo trastorno de red y no pueden remontarse a la disfunción de áreas cerebrales individuales. Reforzar la reserva cognitiva mediante el entrenamiento físico y cognitivo debería estar en primer plano preventiva y terapéuticamente.

Junto con la fatiga y los trastornos afectivos, los déficits en el rendimiento cognitivo son algunos de los síntomas clave de la esclerosis múltiple (EM), que pueden tener un fuerte impacto negativo en la calidad de vida de los afectados, pero también una influencia decisiva en la adherencia a la terapia. Las tasas de prevalencia se sitúan entre el 43% [1] y el 60% [2], según los estudios. Así, aproximadamente uno de cada dos pacientes de EM sufre una pérdida de rendimiento cognitivo. Los déficits pueden aparecer al principio de la enfermedad y también pueden manifestarse como síntomas iniciales. Son en gran medida independientes del grado de discapacidad y también se describen en pacientes con un curso benigno [3]. A diferencia de los procesos demenciales, la progresión de los déficits cognitivos en la EM se considera moderada. El mayor desarrollo se observa en los primeros cinco años [4], por lo que el diagnóstico neuropsicológico lo más precoz posible de los denominados déficits centrales, teniendo en cuenta posibles factores covariantes, es de gran relevancia clínica.

Déficits cognitivos básicos

No todas las áreas cognitivas están igual de deterioradas en la EM, por lo que rara vez se produce un deterioro cognitivo generalizado. El hecho de que ciertos subaspectos cognitivos se vean más afectados que otros ha dado lugar en última instancia al término “déficit cognitivo central” [5]. Esto incluye funciones como la flexibilidad mental, la memoria a corto plazo verbal y visuoespacial y la velocidad de procesamiento de la información. Las disfunciones cognitivas pueden tener un fuerte impacto negativo en la calidad de vida de los afectados, independientemente de la gravedad de los síntomas físicos. Diversos estudios demuestran que los pacientes con deterioro cognitivo tienen menos probabilidades de estar empleados, necesitan más apoyo para hacer frente a la vida cotidiana y están menos implicados socialmente en comparación con los pacientes sin deterioro cognitivo [6]. Además, se demostró que la velocidad de procesamiento de la información en pacientes con EM recién diagnosticada era predictiva de su situación laboral al cabo de siete años [7]. Esto significa que registrar el rendimiento cognitivo desde el principio puede tener -además de la relevancia personal para los afectados, que no debe subestimarse- una importancia económica sanitaria significativa.

Trastornos cognitivos e imagen

Aunque la resonancia magnética convencional (RM) es muy importante para diagnosticar la EM y documentar su curso, no es un correlato adecuado para la disfunción cognitiva. Así pues, no es sorprendente que los estudios iniciales que correlacionaban principalmente la carga de lesión T2 y las hipointensidades T1 con el rendimiento cognitivo fueran decepcionantes [8–10]. Sólo la focalización en la carga lesional regional produjo correlaciones interesantes con rendimientos cognitivos parciales específicos [11,12].

Actualmente, el mejor correlato del rendimiento cognitivo es la atrofia cerebral, ya sea focal o global. Por lo tanto, deben realizarse esfuerzos para integrar las pruebas de atrofia en la rutina clínica junto con las herramientas de cribado cognitivo. Aquí, sin embargo, el principal problema surge en el tratamiento posterior de los datos recopilados con métodos de análisis especializados como SIENAX, un software que apenas se utiliza en el ámbito de la práctica privada, por ejemplo. Alternativamente, el tamaño del tercer ventrículo no sólo muestra una muy buena relación con la cognición [13,14], sino que también tiene un valor predictivo [15].

La medición del tercer ventrículo es un esfuerzo razonable para documentar la evolución de la atrofia en las revisiones anuales y garantiza una buena relación coste-beneficio.

Además de la atrofia cerebral, existe otro parámetro de la IRM con un buen valor correlativo y predictivo con respecto a la cognición en la EM. Se trata de la relación de transferencia de magnetización (MTR). Con este método se pueden caracterizar con mayor precisión los cambios microestructurales en la sustancia blanca de apariencia normal (NAWM). Algunos estudios han hallado asociaciones correlativas -especialmente en las fases tempranas de la enfermedad- con la cognición en la EM [16,17], lo que sugiere que la degeneración axonal de las fibras de la red intercortical de inicio temprano contribuye al deterioro cognitivo.

Esto plantea la cuestión realmente relevante y decisiva de por qué se producen los trastornos cognitivos en la EM en primer lugar. La calidad de la eficacia funcional de los procesos cognitivos no depende principalmente de la integridad de las áreas individuales del córtex, sino de la correcta interacción de una red compleja. Esto conduce a la tesis de que los cambios cognitivos son el resultado de un complejo trastorno de la red. Los primeros indicios de que la EM está experimentando un mal funcionamiento de la red proceden de las investigaciones en la Red de Modo por Defecto (DMN). Esta red es consistente en todos los individuos sanos e implica al cíngulo posterior, el precuneus, el córtex prefrontal medial y el córtex parietal inferior. Esta red se activa al máximo cuando una persona se encuentra en un estado de reposo relajado y no realiza ninguna actividad cognitiva. La máxima desactivación se produce en cuanto el cerebro entra en activación cognitiva. Así, se produce un cambio frecuente entre la activación y la desactivación para poder adaptarse de forma óptima a las condiciones externas. En los pacientes con EM de curso progresivo, se ha descubierto que esta DMN está alterada [18] y que estos cambios, que afectan principalmente a las partes frontales de la red, parecen estar estrechamente relacionados con los déficits cognitivos observados. En los pacientes con un curso recidivante, los resultados no son tan claros. En un estudio que se centró principalmente en la velocidad de procesamiento de la información, los pacientes mostraron cambios de conectividad en las redes motoras y visuales, pero no en la DMN. Por el contrario, Cruz-Gómez y sus colegas [19], que consideraron diferentes dominios cognitivos en pacientes remitentes-recurrentes, también informaron de cambios en la DMN. Por lo tanto, de los resultados anteriores se puede concluir que los cambios en la red están relacionados con los cambios cognitivos, pero los resultados dependen en gran medida del criterio cognitivo elegido, a partir del cual se clasifica a un paciente como cognitivamente deficiente.

Diagnóstico de los trastornos cognitivos

Se recomienda urgentemente un diagnóstico fiable de los déficits cognitivos, dadas las elevadas tasas de prevalencia y la fuerte influencia negativa en diferentes ámbitos de la vida de los pacientes. Los diagnósticos neuropsicológicos se llevan a cabo mediante procedimientos de prueba estandarizados y normalizados con los que se puede trazar un mapa fiable del rendimiento cognitivo. Sin embargo, un examen neuropsicológico exhaustivo requiere mucho tiempo, es caro y sólo puede ser realizado por profesionales formados. Dado que estos prerrequisitos no suelen darse en la rutina clínica, se han desarrollado diversos métodos de cribado que permiten objetivar en la rutina clínica los déficits cognitivos básicos relevantes en la EM de forma rentable y en poco tiempo.

Con este fin, y para garantizar un estándar internacional, en 2012 un panel de expertos recomendó la implantación de la Evaluación Cognitiva Breve Internacional para la Esclerosis Múltiple (BICAMS) [20]. BICAMS representa un intento consensuado de homogeneizar el registro de los déficits cognitivos en la EM en todo el mundo y permitir así una comparación internacional. Debido a sus buenas propiedades psicométricas, en BICAMS se recomiendan los tres procedimientos de prueba siguientes: SDMT, CVLT-II y BVMT-R. Para el CVLT-II y el BVMT-R, se decidió incluir sólo los ensayos de aprendizaje.

Esto significa que para el CVLT-II deben completarse las cinco primeras sesiones de aprendizaje y para el BVMT-R tres sesiones de aprendizaje. El tiempo total de aplicación de BICAMS es de 15 minutos. Para los usuarios que no puedan comprometerse con este tiempo, se recomienda que al menos el SDMT se realice con regularidad (al menos una vez al año).

SDMT: En el Test de Modalidades Digitales de Símbolos (SDMT [21]), a los pacientes se les presentan nueve símbolos con la correspondiente asignación de los números del 1 al 9. La tarea consiste en asignar el número correcto al símbolo correspondiente en un plazo de 90 segundos y decirlo en voz alta al examinador. La plantilla con las asignaciones correctas permanece visible para los pacientes durante toda la administración de la prueba. Esta prueba mide la velocidad de procesamiento de la información y la memoria de trabajo. La SDMT ha demostrado ser una prueba sensible, fiable y práctica para el uso clínico diario. Debido a los problemas mencionados que los pacientes tienen con el PASAT, cabe suponer que el SDMT sustituirá cada vez más al PASAT en cuanto a frecuencia de uso.

CVLT-II/VLMT: El Test de Aprendizaje Verbal de California-II (CVLT-II [22]) y el Test de Aprendizaje y Memoria Verbal (VLMT [23]) son procedimientos que pueden utilizarse para evaluar la memoria verbal a corto y largo plazo, así como la capacidad de aprendizaje verbal. En el CVLT-II, se leen a los pacientes 16 palabras de , cuatro de las cuales pertenecen a una categoría superior (por ejemplo, ropa, verduras). Se pide a los pacientes que memoricen el mayor número posible de palabras y que las repitan inmediatamente después de la presentación. Hay cinco carreras de repetición. A esto le sigue una segunda lista de aprendizaje que sirve como tarea de interferencia. Después, se pide a los pacientes que repitan libremente la lista de palabras que aprendieron primero. Después de unos 30 minutos, se realiza un recuerdo tardío para comprobar cómo de estable es el recuerdo de las palabras de la primera lista de aprendizaje a lo largo del tiempo. Por último, se realiza una prueba de reconocimiento en la que se presentan las palabras de las dos listas de aprendizaje aprendidas junto con palabras que aún no se han presentado. La tarea consiste de nuevo en reconocer sólo las palabras de la lista aprendida en primer lugar.

El VLMT tiene una estructura similar, salvo que sólo se presentan 15 palabras y no hay categorías de palabras de nivel superior. En la validación alemana del BICAMS se utiliza el VLMT porque este instrumento proporciona muy buenos datos normativos.

BVMT-R: La Prueba Breve de Memoria Visual-Revisada (BVMT-R [24]) mide la memoria visual-espacial a corto y largo plazo, así como el rendimiento en el reconocimiento. Se presenta a los pacientes una lámina con seis formas geométricas durante diez segundos. A continuación, se pide a los pacientes que dibujen estas formas y su localización con la mayor precisión posible en una hoja de papel en blanco. Hay tres rondas en total, durante las cuales los pacientes disponen de diez segundos cada una para memorizar las seis formas y su localización. Después de 30 minutos, en esta prueba también hay un recuerdo tardío para comprobar la memoria visual-espacial a largo plazo. En un último paso, se pone a prueba la capacidad de reconocimiento de los pacientes presentándoles las figuras que deben memorizar mezcladas con formas nuevas.

CUEVA: ¡En el BICAMS sólo se celebrarán las pruebas de aprendizaje!

Terapia de los trastornos cognitivos

La cuestión de si una terapia para los trastornos cognitivos tiene sentido o no debe responderse en cada caso individual tras haber realizado diagnósticos neuropsicológicos. Desgraciadamente, en la actualidad no existe un patrón oro basado en pruebas.

Sustancias inmunomoduladoras: Las sustancias inmunomoduladoras habituales (interferones y acetato de glatiramero) ofrecen cierta protección contra un mayor deterioro del rendimiento cognitivo porque amortiguan la respuesta inflamatoria. Sin embargo, una eficacia específica debe clasificarse como más bien moderada. Se dispone de datos de cuatro estudios que documentan un efecto favorable sobre el rendimiento cerebral [25–28].

En resumen, estos estudios demuestran que la terapéutica básica puede influir realmente en las funciones cognitivas de forma positiva. Sin embargo, parece exagerado atribuir a la terapéutica de base una eficacia específica para la cognición.

Enfoques sintomáticos de tratamiento no farmacológico: Como las pruebas de la eficacia de las terapias farmacológicas no son convincentes hasta el momento, los enfoques de tratamiento no farmacológicos son una alternativa a tener en cuenta.

Actualmente sólo existen dos ensayos controlados aleatorios sobre la eficacia del deporte y el ejercicio (entrenamiento con ejercicios) en el rendimiento cognitivo de los pacientes con EM, que llegaron a una conclusión negativa [29,30]. Esto está en clara contradicción con los resultados positivos hallados en estudios gerontológicos [31–33]. Sin embargo, cuando se analizan estudios transversales en pacientes con EM con diferentes niveles de discapacidad, se encuentra un efecto positivo del entrenamiento con ejercicio sobre el rendimiento cognitivo [34].

Además del ejercicio, la rehabilitación cognitiva ofrece una alternativa de tratamiento prometedora. El concepto subyacente es que el rendimiento parcial cognitivo se entrena mediante la estimulación cognitiva para estimular vías de comunicación alternativas en el cerebro y mejorar así el rendimiento de los pacientes. En un estudio de Penner y sus colegas [35], se trató a pacientes con EM con entrenamiento informatizado de la memoria de trabajo “BrainStim” [36]. Tras cuatro semanas de entrenamiento intensivo, así como tras ocho semanas de entrenamiento, los pacientes fueron capaces de mejorar significativamente su rendimiento [37]. Además, los pacientes mejoraron en la gravedad de sus síntomas de fatiga tras el entrenamiento. En este contexto, la rehabilitación cognitiva puede entenderse como una intervención cuyo objetivo principal es provocar cambios en los aspectos psicosociales (por ejemplo, la motivación, la fatiga), así como en circuitos neuronales específicos.

Los estudios que examinaron adicionalmente la eficacia de una intervención cognitiva por medio funcional (IRM) pudieron demostrar que tras un entrenamiento exitoso se activaban áreas cerebrales adicionales directamente relacionadas con los procesos cognitivos examinados [38–41].

Conclusión y resumen

Debido a su elevada prevalencia, los trastornos cognitivos no sólo son síntomas graves en el contexto de la EM, sino que se les debe dar la misma importancia que a la progresión de la EDSS, la tasa de recaídas y los cambios en la IRM en la evaluación de la actividad y la progresión de la enfermedad. Reconocer, diagnosticar claramente y caracterizar los trastornos cognitivos es un primer paso importante que ya no debería faltar en ninguna evaluación neurológica. Existen procedimientos de cribado metodológicamente muy buenos que resultan eficaces en términos de tiempo y costes. La SDMT puede detectar un déficit en las áreas cognitivas centrales, la velocidad de procesamiento de la información y la memoria de trabajo, en cinco minutos. Desde el punto de vista terapéutico, actualmente se carece de buenos enfoques farmacológicos. Desde el punto de vista no farmacológico, las intervenciones cognitivas y deportivas son formas interesantes y potentes de influir positivamente en la reserva cognitiva.

Durante mucho tiempo, las alteraciones del rendimiento cognitivo en el contexto de la EM recibieron poca atención. Sin embargo, si se pregunta a los propios pacientes, rápidamente se hace evidente que el deterioro del rendimiento cognitivo agobia a los pacientes mucho más que sus síntomas físicos. Ahora se sabe que casi una de cada dos personas con EM se quejará tarde o temprano de dichos cambios. Científicamente, el interés por la cognición ha cambiado hasta el punto de que se acepta como un criterio de valoración esencial en los estudios de intervención, se investiga en detalle su alcance y causa en estudios con técnicas de imagen más novedosas, y se realizan intentos terapéuticos para conseguir una mejora de los pacientes mediante enfoques de rehabilitación cognitiva. Sin embargo, la importancia de la cognición en la práctica clínica ha cambiado poco hasta ahora. Aquí, la atención sigue centrada en la tasa de recaída, la progresión de la EDSS y el número de focos enriquecidos con gadolinio cuando se trata de documentar el curso de la enfermedad y la actividad de la misma. La falta de tiempo se cita a menudo como una razón para no seguir prestando una atención significativa a la cognición (además de la falta de instrumentos de medición fiables y sensibles y la falta de terapia disponible). Lo que queda son pacientes inseguros cuyo sufrimiento aumenta constantemente y que no pocas veces se sienten incomprendidos por los médicos que les atienden.

Literatura:

Rao SM, et al: Neurología 1991; 41: 685-691.
Benedict RH, et al: JINS 2006; 12(4): 549-558.
Amato MP, et al: J Neurol 2006; 253(8): 1054-1059.
Amato MP, et al: Arch Neurol 2001; 58: 1602-1606.
Calabrese P, Penner IK: J Neurol 2007; 254: 18-21.
Amato MP, et al: Arch Neurol 1995; 52: 168-172.
Ruet A, et al: J Neurol 2013; 260: 776-784.
Camp SJ, et al: Brain 1999; 122: 1341-1348.
Fulton JC, et al: AJNR 1999; 20: 1951-1955.
Rovaris M, et al: Neurología 1998; 50(6): 1601-1608.
Pujol J, et al: NeuroImage 2001; 13: 68-75.
Sperling RA, et al: Arch Neurol 2001; 58: 115-121.
Benedict RH, Carone DA, Bakshi R: J Neuroimaging 2004; 14: 36S-45S.
Tiemann L, et al: Mult Scler 2009; 15(10): 1164-1174.
Deloire MS, et al: Neurología 2011; 76(13): 1161-1167.
Deloire MSA, et al: JNNP 2005; 76: 519-526.
Khalil M, et al: Mult Scler 2011; 17(2): 173-180.
Rocca MA, et al: Neurología 2010; 74(16): 1252-1259.
Cruz-Gomez AJ, et al: Mult Scler 2013 [Epub ahead of print].
Smith A: Prueba de modalidades de dígitos simbólicos. 1973.
Delis DC, et al: Prueba de aprendizaje verbal de California. 2000.
Helmstaedter C, Lendt M, Lux S: VLMT – Test de aprendizaje verbal y memoria. Manual. 2001.
Benedict RH: Prueba breve de memoria visoespacial-revisada (BVMT-R). Lutz, FL: 1997.
Langdon DW, et al: Mult Scler 2012; 18(6): 891-898.
Fischer JS, et al: Ann Neurol 2000; 48: 885-892.
Penner IK, et al: Mult Scler 2012; 18(10): 1466-1471.
Patti F, et al: Mult Scler 2010; 16(1): 68-77.
Ziemssen T, et al: J Neurol 2014 [Epub ahead of print].
Oken BS, et al: Neurología 2004; 62(11): 2058-2064.
Romberg A, Virtanen A, Ruutiainen J: J Neurol 2005; 252(7): 839-845.
Colcombe S, Kramer AF: Psychol Sci 2003; 14(2): 125-130.
Colcombe SJ, et al: Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3316-3321.
Jedrziewski MK, et al: Alzheimers Dement 2010; 6(6): 448-455.
Prakash RS, et al: NeuroImage 2007; 34(3): 1238-1244.
Penner IK, Kappos L: J Neurol Sci 2006; 245: 147-151.
Penner IK, Kobel M, Opwis K: BrainStim. 2006; 17-18.
Vogt A, et al: Restor Neurol Neurosc 2009; 27: 225-235.
Chiaravalloti ND, et al: J Neurol 2012; 259(7): 1337-1346.
Filippi M, et al: Radiology 2012; 262(3): 932-940.
Penner IK, et al: J Physiol Paris 2006; 99: 455-462.
Sastre-Garriga J, et al: Mult Scler 2011; 17(4): 457-467.