El grupo heterogéneo de enfermedades clonales adquiridas de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea (síndromes mielodisplásicos) se asocia a un mayor riesgo de leucemia mieloide aguda o insuficiencia de la médula ósea con citopenia. Las neoplasias mieloproliferativas, por su parte, son enfermedades de la célula madre hematopoyética que persisten de por vida. Se desconoce su etiología. La mayoría de los casos se diagnostican en una fase crónica de la enfermedad. No debería llegar a eso.
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son enfermedades clonales de las células madre hematopoyéticas caracterizadas por citopenia y tendencia al desarrollo leucémico. El mantenimiento de los telómeros, que protege a las células de la detención de la proliferación y de la senescencia, depende de una elevada actividad de la telomerasa en las células cancerosas. El imetelstat, un oligonucleótido de 13 marcadores, se une específicamente a la región molde del componente ARN de la telomerasa humana y actúa como inhibidor competitivo de la actividad enzimática de la telomerasa. En un ensayo clínico de fase II, el 37% y el 23% de 57 pacientes con SMD de bajo riesgo y altamente transfundidos lograron la independencia transfusional (IT) a las 8 y 24 semanas, respectivamente, con una mediana de duración de la IT de 65 semanas. El 65% logró una mejora hematológica en los eritrocitos. Ahora se ha analizado un subgrupo con más detalle para identificar las vías biológicas asociadas a la respuesta clínica [1].
Se analizaron veinticuatro muestras de CMN de BM de 10 pacientes, incluidos seis respondedores a la IT de 1 año (TIR) y cuatro no respondedores a la IT de 8 semanas (TINR) al inicio y después de 4-7 meses, para transcriptomas mediante secuenciación de ARN. El análisis del transcriptoma identificó 1185 DEG (35 regulados al alza y 1150 a la baja en TIR frente a TINR). Utilizando GSEA, las vías implicadas en la regulación positiva de la inmunidad innata, la respuesta IFN tipo I/II y la citotoxicidad mediada por células T y NK estaban reguladas a la baja en el TIR; utilizando IPA, las vías canónicas TREM1, CREB y NFκ-B estaban reguladas a la baja, lo que sugiere que la inmunidad innata y la inflamación estaban suprimidas en el TIR. En consecuencia, los niveles basales de las quimiocinas proinflamatorias IL-18 y CXCL9 eran más bajos en TIR. En comparación con el valor basal, el tratamiento de 4-7 meses con imetelstat produjo una regulación al alza de las vías de señalización implicadas en la activación de células T, la proliferación de células B y la regulación negativa de la producción de IL-6 e IL-1β en TIR.
El inmunoprofiling por citometría de masas identificó 32 conglomerados y las UMAP captaron la heterogeneidad de las muestras. Al inicio del tratamiento, no hubo diferencias en las proporciones de células B, T y NK, pero la proporción de células T efectoras CD4+ con memoria y de monocitos HLA-DR-CD14+ fue mayor con TIR que con TINR. Tras dos ciclos de tratamiento, la IL-4, los estímulos de las células B IL-5 e IL-27 aumentaron independientemente de la respuesta y el heterodímero S100A8/A9 disminuyó en TIR. Tras 4-7 meses de tratamiento, en el TIR se observó un aumento de las células B, de las células T efectoras terminales CD8+ y una disminución de los monocitos HLA-DR, mientras que el TINR mostró una firma inflamatoria con un aumento de los niveles de TNFα y una disminución de la IL-1RA antiinflamatoria.
La deshidrogenasa láctica sérica como factor pronóstico
La mielofibrosis primaria (PMF) es una neoplasia mieloproliferativa que suele asociarse a un pronóstico desfavorable, ya que la complicación más amenazadora de la PMF es que puede evolucionar a una leucemia mieloide aguda. Las últimas pruebas sugieren que los niveles séricos elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) en el momento del diagnóstico inicial del PMF tienen una correlación significativa con el mal pronóstico y la progresión leucémica (LP). Sin embargo, nunca se ha establecido un umbral preciso para el uso de la LDH sérica en el pronóstico del PMF.
Un estudio pretendía caracterizar una cohorte de pacientes con PMF -diagnosticados en un hospital central entre 2010 y 2017 y seguidos hasta 2022- e investigar una posible asociación entre los niveles séricos elevados de LDH y el LP como evento precoz, dentro de los cinco primeros años tras el diagnóstico inicial de PMF [2]. A continuación deberá determinarse el valor de corte óptimo para la práctica clínica. Un total de 53 pacientes cumplían los criterios, con una edad media de 68 años, 62,3% hombres y un nivel sérico medio de LDH de 414 U/L. La PL se produjo en el 15,1% de los pacientes en un plazo de cinco años. En el análisis univariante, la probabilidad de LP en un plazo de 5 años aumentó un 0,6% con cada U/L creciente de LDH sérica. En el análisis multivariante, que sólo tuvo en cuenta las variables del Sistema Dinámico de Puntuación Pronóstica (DIPSS), la LDH sérica conservó su significación. Se calculó un valor de corte para la LDH sérica de 522 U/L, con una sensibilidad y especificidad del 75% y el 80%, respectivamente.
Congreso: European Hematology Association (EHA)
Literatura:
- Chapuis N, et al.: Modulation oft he immune landscape in lower.risk myelodysplastic syndromes with imetelstat-induced transfusion independency. HemaSphere, 2023;7(S3): 158–159.
- Moura P, et al.: Primary myelofibrosis: serum lactate dehydrogenase as a predictor of early leukemic progression. HemaSphere, 2023;7(S3): 4147.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(6): 32
Foto de portada: Ed Uthman, Wikimedia
