Los tumores de células germinales son raros en general, pero al mismo tiempo son los tumores más frecuentes en los hombres jóvenes. El manejo difiere según el estadio y el grupo de pronóstico. En este contexto, la terapia adecuada y apropiada al estadio de los tumores de células germinales metastatizados constituye todo un reto.
El tumor de células germinales es una entidad rara en general, pero al mismo tiempo el tumor más frecuente en los hombres jóvenes. En este contexto, la terapia adecuada y apropiada al estadio de los tumores de células germinales metastatizados constituye todo un reto. A continuación se explica con más detalle la terapia de primera línea de los tumores metastásicos primarios, así como la terapia en la recidiva.
Introducción
Los tumores de células germinales suponen alrededor del 2% de todos los tumores malignos y representan la neoplasia más frecuente en varones de entre 15 y 45 años. En Suiza, unos 400 hombres enferman cada año y unos 14 mueren anualmente. Gracias a la aplicación de conceptos terapéuticos adaptados a cada estadio, se puede alcanzar una tasa de curación superior al 90% en todos los estadios. Histológicamente, los seminomas se distinguen de los tumores de células germinales no seminomatosos. Aunque el 95% de los tumores testiculares en los hombres se producen en el testículo, aproximadamente el 5% se localizan principalmente de forma extragonadal. Entre los factores de riesgo conocidos se encuentran la criptorquidia, los antecedentes de cáncer testicular, los antecedentes familiares positivos, la infertilidad y el síndrome de Klinefelter.
El síntoma más común es un agrandamiento o hinchazón no dolorosa de los testículos. En raras ocasiones, los pacientes también notan signos de una enfermedad más avanzada, como dolor de espalda, disnea, pérdida de peso o síntomas neurológicos. Desde el punto de vista diagnóstico, es obligatorio realizar un examen clínico con palpación de los testículos, una ecografía de ambos testículos y la determinación complementaria en laboratorio de los marcadores tumorales HCG, AFP y LDH. A menudo, los marcadores tumorales ya pueden demostrar la neoplasia y también sirven para la supervisión de la terapia y el control del seguimiento. Siempre se realiza una tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis. El diagnóstico por imagen de la cabeza y los huesos sólo se recomienda obligatoriamente en caso de metástasis extensas, especialmente pulmonares, marcadores tumorales muy elevados, evidencia de síntomas clínicos o en caso de recidiva. Si el paciente desea tener hijos, siempre debe realizarse un análisis de esperma y su posterior crioconservación antes de iniciar la terapia.
La orquiectomía suele ser el primer paso terapéutico y también ya curativo en el estadio I localizado. En cambio, en el caso de los tumores de células germinales con una carga tumoral elevada, una constelación de marcadores tumorales muy alta o con metástasis sintomáticas pronunciadas, la orquiectomía sólo se realiza tras la finalización de la terapia del sistema.
La correcta clasificación de los estadios tumorales es relevante para la selección de la terapia y la evaluación del pronóstico y optimiza las posibilidades de curación. En este contexto, el uso de la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia, la selección de los fármacos necesarios y el tipo y la duración de su aplicación están definidos con precisión por recomendaciones y directrices de consenso internacional.
En los tumores de células germinales gonadales en estadio I, la enfermedad se limita a los testículos. A menudo, en este caso, la orquiectomía va seguida únicamente de vigilancia (“vigilancia activa”) para los seminomas y los no seminomas. Sin embargo, si se dan ciertos factores de riesgo, también puede ser necesaria la quimioterapia adyuvante o la radioterapia en el estadio localizado, y en raras ocasiones la resección quirúrgica de los ganglios linfáticos retroperitoneales (RPLND).
A partir del estadio II, se habla de una enfermedad metastásica. Todos los pacientes con un estadio tumoral >IIB y III requieren quimioterapia primaria y también se asignan a un grupo de riesgo específico según la denominada clasificación de riesgo IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) (Tabla 1 ). Tras la terapia sistémica, los no seminomas con un tumor residual de >1 cm, es obligatoria la denominada resección tumoral residual (RTR).
Aproximadamente el 5-10% de todas las pacientes y el 30% de las que ya han hecho metástasis sufren una recidiva en el curso del tratamiento. En este contexto clínico, al igual que en la situación primaria, es importante un enfoque adaptado al riesgo basado en factores pronósticos.
El descuido de las normas terapéuticas puede conducir a una mayor tasa de fracaso terapéutico con necesidad de terapias de seguimiento o incluso a la muerte, tanto en la terapia primaria como en la de recaída. Por lo tanto, los pacientes, especialmente en situación metastásica y recidivante o en presencia de escenarios de enfermedad poco frecuentes (afectación del SNC, recaídas tardías, etc.), deben ser presentados a clínicas con gran experiencia para su asesoramiento.
Terapia de primera línea en el estadio II
En el seminoma en estadio IIA poco frecuente, la radioterapia ( radioterapia de campo comprometido) sigue siendo la primera opción de tratamiento fuera de los ensayos clínicos. Todos los estadios de seminoma a partir del estadio IIB se tratan principalmente con tres ciclos de quimioterapia combinada con los fármacos cisplatino, etopósido y -leomicina (PEB) cada 21 días o alternativamente con cuatro ciclos de cisplatino/etopósido (PE) (Tab. 2) . También se puede hablar de la radioterapia [1,2].
Actualmente, los pacientes de Suiza también pueden inscribirse en un ensayo clínico de fase III (SAKK 01/18). Las pacientes reciben quimio-radioterapia combinada (1 ciclo de carbo-platino AUC 7 seguido de radioterapia de ganglio implicado con 24 Gy en II A o 1 ciclo de PE y posterior radioterapia de ganglio implicado con 30 Gy en II B). Otros ensayos de fase II en Alemania o
en EE.UU. están investigando actualmente la cirugía sola sin terapia adyuvante (PRIMETEST, NCT 02797626).
Los pacientes con una constelación normal de marcadores tumorales y ganglios linfáticos retroperitoneales sospechosos desde el punto de vista de la imagen (en su mayoría de 1-2 cm de diámetro) representan una subpoblación especial. En estos pacientes, se recomienda un seguimiento por imagen a corto plazo, de 6 a 8 semanas después, con una estrecha vigilancia simultánea de los marcadores. Puede buscarse una RPLND en pacientes con no seminomas cuyos ganglios linfáticos (LK) no estén alterados y los marcadores tumorales permanezcan normales para descartar un teratoma. Alternativamente, se lleva a cabo un control adicional. Todos los pacientes con marcadores tumorales que aumentan durante el curso de la enfermedad y/o ganglios linfáticos que crecen rápidamente en las imágenes requieren el inicio inmediato de la quimioterapia según la estratificación del riesgo para tumores avanzados [3].
El tratamiento de todos los seminomas metastásicos de estadio IIC consiste en quimioterapia según el régimen PEB (cisplatino, etopósido, bleomicina) [1,2]. La duración y la intensidad se basan en la clasificación de riesgo del IGCCCG. Si el grupo de pronóstico es bueno, los pacientes son tratados con un total de tres ciclos de PEB a intervalos de 21 días. El grupo de pronóstico intermedio o malo se trata con cuatro ciclos con el mismo intervalo. Si existe una contraindicación a la bleomicina, cuatro ciclos de PE (cisplatino, etopósido) equivalen a tres ciclos de PEB en un grupo de buen pronóstico. En el grupo de pronóstico intermedio y malo, se aplican cuatro ciclos de PEI (cisplatino, etopósido, ifosfamida) en lugar de cuatro ciclos de PEB.
Los no seminomas en estadio II con marcadores tumorales elevados se tratan según su clasificación IGCCCG de acuerdo con el algoritmo terapéutico para estadios tumorales avanzados [2].
Terapia de primera línea en estadio III
La terapia estándar se ajusta a la estratificación del riesgo según la clasificación de riesgo IGCCCG independientemente de la histología. Consiste en quimioterapia con tres (para el grupo de buen pronóstico) o cuatro ciclos (para el grupo de pronóstico intermedio o pobre) de PEB a intervalos de 21 días (alternativamente 4 ciclos de PE para el buen pronóstico o 3 – 4 ciclos de PEI para el pronóstico intermedio/pobre) [2].
En los últimos años, se han investigado estrategias de quimioterapia intensificada especialmente para los grupos de pronóstico intermedio y malo. Por primera vez, un estudio prospectivo aleatorizado (GETUG13) realizado por un grupo de investigación francés pudo demostrar una ventaja en la supervivencia libre de progresión en pacientes con un descenso inadecuado de los marcadores en el primer ciclo mediante la intensificación posterior de la terapia [4].
Los datos estadounidenses del régimen TIP con paclitaxel, ifosfamida y cisplatino, que hasta ahora sólo se ha utilizado en terapia de rescate, también mostraron muy buenos resultados a largo plazo en esta población de pacientes en un estudio de fase II, pero sin ventajas significativas en comparación con la terapia estándar [5]. La adición de paclitaxel al PEB en el grupo de pacientes de riesgo intermedio en un ensayo de la EORTC mostró una mejora significativa del 12% en la supervivencia libre de progresión, pero sin una prolongación significativa de la supervivencia global con un aumento de la toxicidad [6].
También se ha investigado mucho sobre el valor de la quimioterapia primaria de dosis alta (HDCT) con apoyo de células madre autólogas en la terapia primaria, especialmente en el grupo de pacientes con características de mal pronóstico según el IGCCCG. En un estudio multicéntrico de fase II del Grupo Alemán de Estudio de Tumores Testiculares, se investigó la HDCT secuencial con cisplatino, etopósido e ifosfamida (HD-PEI) y se demostró una tasa de supervivencia a largo plazo del 75%. Un ensayo aleatorizado de fase III realizado en EE.UU. en el que se comparó la administración de cuatro ciclos de PEB frente a dos ciclos de PEB seguidos de dos ciclos de quimioterapia de dosis alta con carboplatino, etopósido y ciclofosfamida (CEC) no pudo demostrar una ventaja general a favor de la CEC. Sólo los pacientes cuyos marcadores tumorales no habían disminuido adecuadamente con el tiempo se beneficiaron más del tratamiento en el brazo de dosis altas. El ensayo aleatorizado de fase III de la EORTC publicado en el que se compararon cuatro ciclos de PEB con la administración secuencial de altas dosis de IPE tampoco mostró ningún beneficio estadísticamente significativo a favor de la HDCT [7,8]. Por lo tanto, el uso de la HDCT en la terapia primaria en pacientes con factores pronósticos desfavorables todavía no es un estándar en la actualidad.
No obstante, la HDCT primaria puede ser útil en casos individuales, especialmente en pacientes con un descenso inadecuado de los marcadores tras el primer ciclo terapéutico con dosis convencionales, en pacientes con no seminoma principalmente mediastínico y en pacientes con metástasis en el SNC o metástasis hepáticas u óseas extensas. Este procedimiento sólo debe decidirse en consulta con centros experimentados y, si es posible, los datos deben anotarse en un registro.
Resección tumoral residual (RTR) tras la terapia de primera línea
En pacientes con seminoma y residuos tumorales posquimioterapia, la RTR no es obligatoria. En caso de residuos >3 cm, puede hablarse de un PET-TC como muy pronto ocho semanas después de finalizar la quimioterapia. Sólo en esta constelación el PET es un indicio digno de consideración alguna. En los pacientes con PET positivo, el examen debe repetirse primero en el intervalo mediante controles de evolución con TC o, si es necesario, debe evaluarse una biopsia para excluir de forma fiable posibles hallazgos falsos positivos con una constelación de marcadores simultáneamente normal [9].
En todos los pacientes no seminomas con residuos tumorales >1 cm, debe realizarse una RTR precozmente, entre cuatro y un máximo de ocho semanas después de finalizar la quimioterapia, con el objetivo de extirpar por completo todos los residuos tumorales. Esta intervención, a menudo compleja, sólo debería tener lugar en un centro interdisciplinar con los conocimientos adecuados. Si se detectan células tumorales vitales en la resección, el procedimiento posterior no está claramente definido. En caso de que el contenido de células tumorales vitales en el tejido resecado sea >10%, se puede hablar tanto de terapia renovada con dos ciclos de quimioterapia como de cuidados de seguimiento en solitario [10].
Terapia de rescate
El tratamiento de los pacientes con seminoma o no seminoma y recidiva de un estadio I es análogo a los algoritmos de tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica primaria [1].
Los pacientes que desarrollan una recaída tras una quimioterapia primaria con al menos tres ciclos de terapia con cisplatino reciben un nuevo tratamiento quimioterapéutico intensivo. Esto se complementa con un RTR posterior en pacientes sin seminoma. Las opciones de tratamiento son, en principio, la terapia de rescate convencional a base de cisplatino (CDCT) o la quimioterapia secuencial a dosis altas con trasplante autólogo de células madre (HDCT). En determinados casos, también está indicada la cirugía de rescate en solitario (por ejemplo, en el caso de un teratoma en crecimiento) [11].
El tratamiento que se considere para cada paciente depende principalmente del momento en que se produzca la recaída de la enfermedad, así como de determinados factores de riesgo. En función de los factores de riesgo, se distinguen cinco categorías de pronóstico. La SLP estimada a 2 años según Kaplan-Meier es del 75% para los pacientes del grupo de riesgo muy bajo, del 51% para los del grupo de riesgo bajo, del 40% para los del grupo de riesgo medio, del 26% para los del grupo de riesgo alto y del 6% para los del grupo de riesgo muy alto [12].
Terapia de rescate convencional con cisplatino
Los regímenes combinan cisplatino (que no puede sustituirse por carboplatino) e ifosfamida con etopósido (PEI), con vinblastina (VeIP) o con paclitaxel (TIP) sin que exista una superioridad clara de una combinación terapéutica concreta (Tab. 3) . La norma de la quimioterapia combinada es la administración de cuatro ciclos a intervalos de 21 días [3].
Quimioterapia secuencial de dosis alta con transfusión autóloga de células madre (HDCT)
La combinación de carboplatino y etopósido (CE) constituye el marco básico de la HDCT. Hoy en día, se lleva a cabo en casi todos los centros del mundo en forma de terapia secuencial con dos o tres ciclos de altas dosis de CE. (Tab. 4). La mejora de la terapia de apoyo y el uso de células madre autólogas de sangre periférica (CMSP) acortaron significativamente los tiempos de reconstitución hematopoyética y redujeron así la mortalidad relacionada con el tratamiento, inicialmente elevada, de más del 10% a menos del 3%.
La importancia de la HDCT como primera terapia de rescate sigue siendo controvertida y objeto de debates actuales. El análisis de subgrupos de un estudio retrospectivo de casi 1600 registros de pacientes con terapia de rescate primaria pudo demostrar una ventaja a favor de la HDCT en comparación con la CDCT en el tratamiento de la primera recidiva. Estos resultados son contrarios a los datos de un ensayo prospectivo aleatorizado que no demostró un beneficio claro de la HDCT en la primera recidiva [13,14].
Un ensayo global aleatorizado de fase III que compara el régimen convencional con la TIP y la quimioterapia secuencial de dosis altas (CE) (ensayo TIGER) está validando actualmente de forma prospectiva el beneficio de la TCDH en la primera recaída. Los pacientes también pueden ser incluidos en Suiza.
En la segunda o posterior recaída, la HDCT también puede conseguir una remisión a largo plazo en una pequeña proporción de pacientes. Sin embargo, también en este caso, el pequeño tamaño y la heterogeneidad de los colectivos de pacientes estudiados dificultan la interpretación de los resultados de los estudios disponibles [15].
Resección tumoral residual tras terapia de rescate
La proporción de pacientes con histología vital indiferenciada es mayor en general tras la quimioterapia de recaída. Por lo tanto, tras la finalización de la terapia sistémica, debe evaluarse la RTR en todos los pacientes con no seminomas y residuos detectables. En pacientes individuales sin normalización de marcadores o recurrencias múltiples y refractarias a la quimioterapia, la resección en el sentido de la llamada “cirugía de desesperación” puede conducir aún a la remisión en casos excepcionales, especialmente en presencia de manifestaciones tumorales singulares y fácilmente resecables y elevación única de la AFP [3,16].
Recaídas tardías
Las recurrencias que se producen al menos dos años después de la última quimioterapia con cisplatino se denominan recurrencias tardías. En la enfermedad resecable, la extirpación quirúrgica primaria es el tratamiento de elección. En caso de hallazgos no resecables y/o marcadores tumorales muy elevados (especialmente la HCG), debe administrarse primero una terapia sistémica (ya sea en forma de TCDC o TCDH) y la resección debe realizarse una vez finalizada la quimioterapia. Más frecuentemente, en las recidivas tardías, se encuentran histologías desfavorables con transformación en sarcomas o adenocarcinomas, entre otros, en el resecado [16].
Infestación del SNC
Rara vez se producen metástasis en el SNC. Pueden producirse de forma sincrónica en el diagnóstico primario o en la recidiva. La recurrencia cerebral aislada sólo se encuentra en alrededor del 2% de los pacientes. Además de identificar los factores pronósticos, un estudio retrospectivo comparó las modalidades de tratamiento individuales de quimioterapia, radioterapia y resección e investigó la supervivencia de los pacientes tanto en el diagnóstico primario como en la recaída. Por ejemplo, se demostró que, tras el diagnóstico, no es necesario realizar radioterapia y/o resección además de quimioterapia. Por el contrario, en la situación de recaída, la utilización máxima de todas las formas de terapia, incluida la HDCT, parece mejorar significativamente la supervivencia de los pacientes [17].
Recurrencia tras HDCT y autoSCT
Los pacientes con recaídas múltiples o los pacientes con recaídas después de una quimioterapia de dosis altas ya rara vez se curan. Sin embargo, mediante el uso bien coordinado de quimioterapia paliativa, resección tumoral paliativa si es necesario, o incluso radiación paliativa, a menudo es posible conseguir un alivio de los síntomas y, por tanto, una mejor calidad de vida.
Además del paclitaxel, las sustancias oxaliplatino y gemcitabina también muestran eficacia y se utilizan como sustancias únicas o en diversas combinaciones. El régimen GOP, que combina oxaliplatino con gemcitabina y paclitaxel, es particularmente exitoso y puede provocar remisiones a largo plazo en pacientes individuales incluso en recaídas tras un TCH previo. También se ha demostrado la eficacia paliativa del uso de etopósido oral. Por desgracia, hasta ahora no existe ninguna alternativa eficaz a la quimioterapia; en concreto, los inhibidores de la tirosina quinasa y de los puntos de control no han demostrado eficacia alguna en los ensayos clínicos [2,3,18].
Mensajes para llevarse a casa
- El tumor de células germinales es el tumor más frecuente en los hombres jóvenes.
- En el estadio metastásico, la clasificación se realiza en tres grupos de pronóstico: bueno, intermedio y malo, en función del nivel del marcador y de la afectación visceral.
- La quimioterapia con PEB es la terapia estándar para los tumores en estadio avanzado, alternativamente puede utilizarse PE o PEI.
- El número de ciclos en la terapia primaria depende del grupo de pronóstico.
- Para los no seminomas, la resección del tumor residual es obligatoria para los residuos >1 cm.
- En la situación de rescate, se realiza quimioterapia convencional o en dosis altas con apoyo de células madre autólogas.
- Los pacientes con SNC y recaídas tardías representan una forma especial.
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