Terapias sistémicas para heridas dermatológicas

Además del tratamiento local de las heridas crónicas con el uso de apósitos modernos adecuados a la fase, una terapia causal de la causa subyacente es decisiva para el éxito de la terapia. El uso de la terapéutica sistémica depende de la enfermedad subyacente. Especialmente para las heridas dermatológicas, el abanico de posibles terapias sistémicas se ha ampliado cada vez más en los últimos años. Sin embargo, debido a la rareza de muchas enfermedades dermatológicas que presentan úlceras crónicas como síntoma, la mayoría de los medicamentos sistémicos son de uso no contemplado, a excepción de las autorizaciones individuales de comercialización, y su uso puede acarrear problemas de reembolso, por ejemplo. Este manuscrito pretende ofrecer una visión general de las terapias sistémicas actuales para heridas dermatológicas seleccionadas.

Las causas más comunes de las heridas que no cicatrizan son las enfermedades vasculares como la insuficiencia venosa crónica o la enfermedad oclusiva arterial periférica, el síndrome del pie diabético o las úlceras por presión. Por definición, las heridas crónicas son heridas que han persistido durante al menos ocho semanas a pesar del tratamiento o en las que las enfermedades subyacentes mencionadas anteriormente están presentes como causa de la herida [1]. Identificar la causa de la herida es esencial para elegir la terapia causal adecuada y, por tanto, prometedora. Por lo tanto, es necesario un historial médico detallado, un trabajo de diagnóstico y un tratamiento médico interdisciplinar para una atención estructurada del paciente.

Un tratamiento adecuado del dolor, la administración de antibióticos en presencia de una infección de la herida o el tratamiento de las deficiencias nutricionales mediante la toma de complementos alimenticios pueden favorecer la cicatrización de la herida. Sin embargo, como este tipo de terapia farmacológica se aplica a todo tipo de heridas, sólo se mencionará brevemente aquí.

A continuación se presentan las opciones terapéuticas causales para cuadros clínicos seleccionados. La tabla 1 muestra un resumen de los diagnósticos diferenciales dermatológicos más importantes de las heridas crónicas.

Úlceras vasculares

A partir de la insuficiencia venosa crónica pueden desarrollarse úlceras venosas de la pierna (VVP), que muestran una prevalencia dependiente de la edad con un pico en las personas de 70-79 años [2]. Los lugares de predilección de la UCV se encuentran por encima del tobillo interno y externo (Fig. 1). La terapia se dirige principalmente a mejorar la enfermedad subyacente, pero en algunos casos, a pesar del cuidado óptimo de las heridas, no conduce al éxito debido a una dermatolipofasciosclerosis ya muy pronunciada y está sujeta a una elevada tasa de recidiva. Una ampliación de la terapia a nivel sistémico puede mejorar la cicatrización de las heridas; en concreto, los fármacos con efectos antiinflamatorios y favorecedores de la circulación como el ácido acetilsalicílico, las estatinas, la heparina de bajo peso molecular o la pentoxifilina muestran resultados positivos en casos individuales, pero no se dispone de pruebas concluyentes [1]. La terapia de compresión sigue siendo el tratamiento de primera línea para la UCV.

El diagnóstico diferencial y la fisiopatología de las úlceras de las piernas deben distinguirse de las úlceras arteriales de las piernas. La causa en este caso es la enfermedad oclusiva arterial periférica (EOAP). Las úlceras suelen localizarse en la zona pretibial o en la zona de los dedos de los pies. Además de mejorar la situación del flujo sanguíneo mediante procedimientos de cirugía intervencionista/vascular, pueden utilizarse inhibidores de la agregación plaquetaria, prostaglandinas o prostaciclinas. La prevención secundaria de la arteriosclerosis también es importante para prolongar la esperanza de vida y reducir el riesgo de amputación. Las posibles medidas preventivas incluyen cambios en el estilo de vida, un ajuste óptimo de los niveles de glucosa en sangre y de la presión arterial, y la reducción del perfil de riesgo cardiovascular, por ejemplo mediante la abstinencia de nicotina o el uso de estatinas [1].

En caso de valores elevados permanentes de la tensión arterial, la calcificación de los vasos de la parte inferior de la pierna puede provocar una úlcera hipertónica en la pierna, localizada normalmente en la cara dorsal inferior de la pierna (= “Ulcus cruris Martorell”). Aparte de la dificultad diagnóstica, no existen recomendaciones claras para un tratamiento específico, aparte de optimizar el control de la tensión arterial.

Excursus Inhibidores de la Janus quinasa

Las Janus quinasas (JAK) pertenecen al grupo de las tirosina quinasas citoplasmáticas. Se activan por la estimulación de receptores por factores de crecimiento específicos, hormonas de crecimiento, quimiocinas y citoquinas. Tras su activación, fosforilan los factores de transcripción STAT y con ello el transporte de los factores STAT al núcleo celular. Esto influye en la expresión de genes específicos, por ejemplo citoquinas y enzimas proinflamatorias. Se conocen cuatro tipos de quinasas JAK: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, que se encuentran principalmente en las células hematopoyéticas [9]. La constatación de que las Janus quinasas contribuyen de forma significativa a los procesos inmunológicos de las enfermedades inflamatorias ha conducido al desarrollo de los inhibidores de Janus quinasa, que actualmente están consolidados en oncología, pero que también se utilizan cada vez más en reumatología y dermatología [9]. Están aprobados para la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la neurodermatitis grave.

Actualmente existen cinco preparados aprobados con diferentes especificidades que se toman por vía oral o se aplican tópicamente en forma de crema.

Pyoderma gangraenosum

El pioderma gangraenoso (PG) es una herida de origen inmunológico cuya patogenia exacta, sin embargo, aún no se ha aclarado [3]. Con la ayuda de la puntuación Paracelsus, el PG puede diagnosticarse mejor: La rápida dinámica del curso de la enfermedad, las ulceraciones lívidas y a menudo de configuración extraña con márgenes socavados (Fig. 2 ) y el dolor intenso son indicativos de la enfermedad. Un fenómeno de patergia positivo (desencadenamiento de lesiones cutáneas patológicas por un traumatismo trivial), signos histológicos de inflamación supurativa y respuesta a la terapia inmunosupresora también apoyan el diagnóstico [4].

El pioderma gangraenosum aparece preferentemente (hasta un 70%) en las piernas, sobre todo en la región tibial, pero también puede aparecer en otras partes del cuerpo. También suele haber una asociación con otras enfermedades (autoinflamatorias) como la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, así como las neoplasias malignas o el síndrome metabólico. A menudo el PG no puede controlarse adecuadamente mediante terapia tópica, por lo que es necesario el uso de terapéutica sistémica.

En la mayoría de los pacientes, está indicada una terapia sistémica inmunosupresora [3]. Actualmente, sólo los glucocorticoides (prednisona, prednisolona) están autorizados, todos los demás inmunosupresores se utilizan fuera de etiqueta. Entre ellos se encuentran, por ejemplo, la ciclosporina A y el infliximab. Además, puede considerarse la terapia con dapsona, azatioprina, micofenolato mofetilo e inmunoglobulinas intravenosas. El uso de anticuerpos monoclonales contra citocinas proinflamatorias como la IL-1 (anakinra, canakinumab), IL-12 e IL-23 (ustekinumab), IL-17 (secukinumab) y TNF-alfa (adalimumab, etanercept) es prometedor [1,3].

Se observaron efectos positivos en un número menor de pacientes en el caso de varios productos biológicos, inmunoglobulinas i.v. (IGIV) y antagonistas de los receptores de IL-1. Sin embargo, debido a la rareza de la enfermedad, faltan estudios amplios y aleatorizados sobre los nuevos enfoques terapéuticos. Ocasionalmente es posible el uso de nuevos sistemas terapéuticos en la etiqueta a través de la indicación en presencia de una enfermedad reumatológica subyacente [5]. En estos casos, se recomienda una discusión interdisciplinar del caso y una decisión terapéutica.

Con la directriz S1 publicada en 2020, se dispone por primera vez de recomendaciones terapéuticas estructuradas [6]. La terapia sistémica del PG depende de la presencia de una enfermedad subyacente asociada [3]:

Para la enfermedad inflamatoria intestinal o la artritis reumatoide, los inhibidores del TNF-alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) son la primera elección como monoterapia o en combinación con glucocorticoides. También es posible la administración de ciclosporina A, IGIV u otros inmunosupresores (por ejemplo, MTX, azatioprina) como terapia única o combinada.
Si la enfermedad subyacente es maligna, la IGIV se recomienda inicialmente como monoterapia o en combinación con glucocorticoides. Además, pueden utilizarse inhibidores del TNF-alfa o inmunosupresores en función de la actividad de la enfermedad maligna.
Para el PG de otras causas, los glucocorticoides son la primera elección. También en este caso puede considerarse la terapia con inhibidores del TNF-alfa, inmunoglobulinas o inmunosupresores [3].

Si los enfoques mencionados no producen una mejoría del pioderma gangraenoso, puede ser útil un intento de terapia con otros productos biológicos [3].

Calcifilaxis

La calcifilaxis es una arteriolopatía rara y potencialmente mortal, que en la mayoría de los casos está causada por alteraciones del equilibrio calcio-fosfato y la consiguiente calcificación de la media con la consecuente oclusión vascular. Se caracteriza, entre otras cosas, por úlceras necróticas de configuración extraña (Fig. 3) y se asocia con frecuencia a nefropatía, dependencia de diálisis y trasplante renal [1].

Además, el hiperparatiroidismo, la deficiencia de albúmina, la obesidad y el uso de ciertos medicamentos son factores de riesgo para el desarrollo de la calcifilaxis. Entre ellos se encuentran los anticoagulantes que contienen cumarina, los corticosteroides, los suplementos de calcio y la vitamina D activa [7].

El diagnóstico se realiza sobre la base del cuadro clínico, la historia clínica y una tríada histológica de

Hiperplasia intimal, fibrosis, trombosis vascular
Calcificación de los medios
Necrosis de la epidermis, la dermis circundante y el subcutis

Debido a la posible afectación de órganos y a los pacientes a menudo multimórbidos, se registra una elevada tasa de mortalidad en este cuadro clínico [1]. Además, también existen formas no urémicas de calcifilaxis, para las que, sin embargo, no existen recomendaciones terapéuticas uniformes debido a la falta de estudios aleatorizados [5].

La atención multidisciplinar del paciente por parte de nefrólogos, dermatólogos, expertos en heridas, nutricionistas y terapeutas del dolor también es importante para la terapia en estos casos. No existe ninguna terapia de sistema específicamente aprobada. En la forma urémica de la calcifilaxis, puede considerarse la regulación del equilibrio de calcio y fosfato mediante diálisis o medicación, ya que una reducción de los niveles de calcio y fosfato muestra efectos positivos. En series de casos, también se han utilizado con éxito otros fármacos, como el tiosulfato sódico. Forma complejos hidrófilos con metales y minerales y debe aplicarse por vía intravenosa varias veces a la semana. También se dispone de otros informes de casos sobre el uso de cinacalcet o bifosfonatos. Debido a la asociación descrita de la aparición de calcifilaxis con la ingesta de antagonistas de la vitamina K, en los pacientes con calcifilaxis debe aplicarse la medicación con cumarina o la sustitución por vitamina K debe realizarse caso por caso [1].

Excursus Biológicos

Los biológicos son proteínas producidas artificialmente que interceptan las sustancias mensajeras de la inflamación o bloquean su transmisión de señales. Se trata de terapias muy caras, la mayoría de las cuales se siguen utilizando fuera de etiqueta para las indicaciones que aquí se presentan. Uno de los problemas de los biológicos es el riesgo de reactivación de infecciones latentes, una mayor susceptibilidad a las infecciones y un posible cambio en el recuento sanguíneo.

Además, deben tenerse en cuenta contraindicaciones como la insuficiencia cardiaca descompensada, las infecciones graves preexistentes, el embarazo, las enfermedades hepáticas graves o los antecedentes de neoplasias malignas.

Necrobiosis lipoidea

La necrobiosis lipoídica (NL) es una enfermedad inflamatoria y no infecciosa de la piel cuya causa exacta no está clara. Se da sobre todo en pacientes con diabetes mellitus (0,3-1% de todos los pacientes diabéticos) y puede aparecer ya antes del diagnóstico de diabetes. Alrededor del 50% de todos los pacientes con NL padecen otras enfermedades del síndrome metabólico. Las enfermedades tiroideas también parecen ser más frecuentes en este grupo de pacientes [1].

La degradación inflamatoria del colágeno con reacción tisular granulomatosa en la dermis, a veces también en el tejido adiposo subcutáneo, da lugar inicialmente a pápulas o placas rojas indoloras, que más tarde se vuelven amarillentas a parduscas y aumentan de tamaño. La imagen típica de la necrobiosis lipoídica son lesiones con un centro amarillento y una zona circundante marrón oscura con márgenes activos inflamatorios y elevados. Las eflorescencias también pueden aparecer en los antebrazos, las manos y el tronco. También pueden aparecer localizaciones inusuales, como el cuero cabelludo o la zona genital [1]. En aproximadamente el 30% de los casos de NL, se producen ulceraciones resistentes a la terapia en las zonas cutáneas afectadas.

En caso de asociación con la diabetes, el ajuste óptimo del nivel de glucosa en sangre es, en primer lugar, el paso más importante. La NL se trata sistémica y tópicamente con glucocorticoides. Las alternativas posibles son los ésteres de ácido fumárico, la ciclosporina A, la dapsona y los fármacos antipalúdicos como la (hidroxi)cloroquina. También pueden utilizarse productos biológicos como los inhibidores del TNF-alfa (por ejemplo, el adalimumab), pero debido a su uso no indicado en la etiqueta, con precaución e información detallada al paciente sobre los posibles efectos secundarios [1]. Sin embargo, debido a la rareza de la enfermedad, faltan estudios aleatorizados y directrices terapéuticas claras.

El uso de inhibidores de la Janus quinasa (JAK) es nuevo. La buena respuesta a la terapia, incluida la ulceración, en pacientes con necrobiosis lipoídica sugiere un vínculo entre la vía de señalización JAK-STAT y la patogénesis de la enfermedad [8].

Livedovasculopatía

La livedovasculopatía (LV) se caracteriza por ulceraciones recurrentes y muy dolorosas, principalmente en la zona del tobillo, cuyo curso suele dividirse en tres etapas [10]. En la primera fase, aparece un patrón de livedo racemosa alrededor de la herida. Se trata de máculas reticulares lívidas, irregularmente circunscritas, causadas por una perfusión inadecuada. En la segunda etapa, la isquemia tisular es el resultado de la reducción de la perfusión. Debido a las vasculopatías obliterativas y a las microembolias, se producen isquemias cutáneas y ulceraciones necróticas (“infartos cutáneos”). Son principalmente los capilares superficiales los que se ven afectados. En la última fase, a veces se producen procesos de remodelación cicatriciales crónicos, se desarrolla la llamada atrofia blanca. Se trata de cicatrices en forma de rayo o estrella, de color porcelana [11].

El inicio precoz de la terapia farmacológica es necesario para prevenir el empeoramiento de las ulceraciones en términos de cicatrización de los infartos cutáneos. El periodo entre la aparición de los primeros síntomas y el diagnóstico debe acortarse al máximo. Todas las terapias actuales están fuera de etiqueta para la livedovasculopatía [10,11]. También se ha publicado recientemente una directriz S1 para la livedovasculopatía [11].

Para el tratamiento sistémico, los anticoagulantes son agentes de primera línea debido a los mecanismos procoagulantes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Se utilizan la heparina de bajo peso molecular (NMH) y los anticoagulantes orales directos (DOAK, por ejemplo, dabigatrán, rivaroxabán) [1]. La terapia con heparina de bajo peso molecular conduce a una rápida mejoría en la mayoría de los casos [11].

Se recomienda la heparina de bajo peso molecular en dosis terapéuticas completas para el diagnóstico inicial de livedovasculopatía o exacerbación. Si los hallazgos son estables o las ulceraciones se han curado, se puede reducir la dosis y suspender el fármaco por completo si es necesario. Si existe riesgo de deterioro, debe continuarse la terapia o cambiarse a rivaroxaban, un inhibidor del factor Xa. El posible empeoramiento clínico de la ulceración puede reconocerse por el aumento del dolor y puede detectarse precozmente llevando un diario del dolor [11].

Una alternativa terapéutica importante son las inmunoglobulinas intravenosas (off label). Además, pueden utilizarse antagonistas de la vitamina K o iloprost. La administración de vitamina B6, B12 y ácido fólico además de la anticoagulación también muestra efectos positivos en pacientes con hiperhomocisteinemia [11]. Además, los reológicos como el cilostazol, el naftidrofurilo y la pentoxifilina deben considerarse en casos individuales resistentes a la terapia [5].

El cuadro 2 resume de nuevo las recomendaciones de la directriz.

Conclusión para la práctica

Para la mayoría de las enfermedades mencionadas, las pruebas para las recomendaciones de tratamiento se derivan actualmente en gran medida de la experiencia clínica y de diversos informes de casos en pequeñas poblaciones de pacientes, más que de ensayos aleatorizados. Por lo tanto, la mayoría de las terapias utilizadas siguen estando fuera de indicación. Sin embargo, estas nuevas terapias, especialmente el uso cada vez mayor de productos biológicos y de inhibidores de la quinasa Janus, son muy prometedoras y permiten ampliar el espectro de terapéuticas disponibles en el tratamiento de las heridas dermatológicas. El diagnóstico inicial de la causa de la herida crónica sigue siendo decisivo para una terapia específica.

Mensajes para llevarse a casa

El diagnóstico y la terapia de la enfermedad subyacente son el punto de partida para el tratamiento específico de las heridas crónicas.
A menudo es necesaria la participación interdisciplinar de diferentes disciplinas médicas.
Las nuevas opciones de tratamiento sistémico son prometedoras, pero deben utilizarse con precaución.
También deben tenerse en cuenta los fármacos que provocan o agravan las úlceras y los factores de riesgo individuales.

Literatura:

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