La terapia de la hemofilia A adquirida incluye principalmente la gestión de las hemorragias y la erradicación de los inhibidores. Además, aún queda mucho trabajo educativo por hacer sobre esta enfermedad rara. La forma congénita, en cambio, es más conocida. En la actualidad existen nuevos avances terapéuticos en este campo. ¿Qué nos depara el futuro?
La hemofilia adquirida A (HAA), con 1,5 casos por millón de habitantes/año, es una emergencia poco frecuente pero peligrosa, con una morbilidad y una mortalidad elevadas y, por tanto, de gran relevancia diagnóstica y terapéutica, afirma Françoise Boehlen, doctora en medicina del HUG de Ginebra. A diferencia de la forma congénita, en la forma adquirida se producen espontáneamente inhibidores neutralizantes (en su mayoría IgG) en el curso de una enfermedad autoinmune, que se dirigen al factor VIII de coagulación endógeno (FVIII) – predominantemente en el dominio C2, más raramente en el A2. El desarrollo de autoanticuerpos puede deberse a un sistema inmunológico fuera de control asociado a enfermedades reumatológicas, inflamatorias intestinales y otras enfermedades autoinmunes, así como a tumores e infecciones graves o al embarazo. Sin embargo, la forma idiopática es la más común. Se sospecha de una interacción entre factores genéticos y ambientales. La población de mayor edad es la más afectada.
Debe tenerse en cuenta en cualquier caso de síntomas agudos o de aparición reciente de hemorragias espontáneas (graves en dos tercios de los casos) en pacientes de edad avanzada o peri y postparto. Las hemorragias se presentan predominantemente subcutáneas, pero también como hemorragias musculares y gastrointestinales, con menor frecuencia urogenitales, retroperitoneales e intracraneales. Desde el punto de vista del laboratorio, un PTT (tiempo parcial de tromboplastina) activado prolongado, que, por cierto, también puede darse en aproximadamente un 5% de forma aislada sin hemorragia, indica una posible inhibición del factor VIII, aunque deben excluirse otras causas. Esto se corrobora con un experimento de administración de factor/intercambio plasmático (es decir, se añade plasma normal al plasma del paciente y se observa el efecto sobre el aPTT), confirmado o no. finalmente cuantificado mediante la prueba del anticuerpo (cantidad de inhibidor en la sangre en unidades Bethesda).
La gestión de la AHA se basa en cuatro principios fundamentales
Recientemente, Kruse-Jarres y sus colegas han presentado una actualización sobre las pruebas y la terapia [1]. Cuatro principios básicos conforman la gestión de esta enfermedad rara:
Prevención de hemorragias: Eduque al personal sanitario y a los pacientes, evite los traumatismos y los tratamientos invasivos innecesarios, evite las inyecciones intramusculares, las punciones intraarteriales y traumáticas, la aspirina, los AINE y los anticoagulantes.
Control de la hemorragia: Si la hemorragia está activa, debe iniciarse el tratamiento independientemente del título del inhibidor y de la actividad residual del FVIII. La terapia hemostática de primera línea consiste actualmente en factor VIIa de coagulación activado recombinante (NovoSeven®) o concentrados de complejo de protrombina activado (FEIBA®) con actividad de derivación del inhibidor del factor VIII. Cabe suponer una eficacia similar en términos de control de las hemorragias de más del 90%, aunque no existen comparaciones directas cara a cara. Por lo tanto, la elección se realiza en función de la disponibilidad y la experiencia locales, la respuesta previa de los pacientes y las consideraciones económicas. Desgraciadamente, en la actualidad no se han establecido ensayos de laboratorio claros para controlar el efecto hemostático, además de la evaluación clínica. También existe un riesgo potencial de trombosis arterial y/o venosa.
Como alternativa, o en ausencia de disponibilidad y de títulos profundos de inhibidores, pueden utilizarse desmopresina y sustitutos como concentrados de factor VIII humano o también Obizur®, un factor VIII recombinante sin la secuencia porcina del dominio B (rpFVIII) [2]. Esta última sustancia también sustituye al componente ausente y provoca niveles mensurables de FVIII y hemostasia en la AHA, incluso con títulos elevados de inhibidores. Para el seguimiento se recomienda la prueba de coagulación en una fase para el factor VIII. En términos de seguridad, deben tenerse en cuenta los inhibidores (de novo) del rpFVIII y los niveles de FVIII a veces muy elevados en algunos pacientes. Sin embargo, no se produjeron acontecimientos trombóticos, reacciones alérgicas, trombocitopenias ni otros efectos secundarios graves en los 28 pacientes con AHA estudiados.
Erradicación del inhibidor: Dado que la remisión espontánea es posible pero impredecible y que la mortalidad puede reducirse mediante terapia inmunosupresora, debe considerarse dicha terapia en todos los pacientes adultos con AHA. En primera línea, pueden considerarse los corticosteroides solos o con ciclofosfamida/rituximab (este último no se recomienda como tratamiento único inicial a menos que existan contraindicaciones). Una remisión completa y estable, es decir, sin niveles detectables de inhibidores, FVIII en >70 UI/dl y suspensión de la inmunoterapia, se consigue en el 48%, 70% y 59% según los datos del registro [3] en el orden anterior, siendo aparentemente los regímenes con rituximab los que tardan algo más en conseguir la remisión. No hubo diferencias en la supervivencia a largo plazo. Las complicaciones, especialmente en forma de infecciones, suponen un riesgo de aumento de la mortalidad en esta población mayor y frágil. De forma prospectiva, un enfoque escalonado con corticosteroides solos y adición de ciclofosfamida/rituximab cuando fuera necesario o según las necesidades condujo a una reducción del número de pacientes. El fracaso en lograr la remisión condujo finalmente a una tasa del 61% de pacientes con remisión completa tras una mediana de 79 días. Una actividad del FVIII basal especialmente baja (<1 UI/dl) afectó negativamente a la remisión y a la duración hasta la remisión, así como a la supervivencia [4]. Los pacientes con autoanticuerpos IgA contra el FVIII, pero también los que sólo reciben tratamiento con corticosteroides, parecen estar más afectados por las recaídas.
Tratamiento de la enfermedad/condición subyacente: De los factores mencionados que pueden estar asociados a la AHA, el embarazo representa alrededor de una décima parte de los casos, a menudo en el primer embarazo (las recidivas en el segundo embarazo son entonces relativamente raras), y los síntomas pueden seguir apareciendo días o meses después del parto. El pronóstico es bueno y la tasa de remisiones espontáneas es relativamente alta, superior al 60%. No obstante, incluso en el caso de AHA durante el embarazo, debe considerarse el tratamiento sólo con corticosteroides para evitar el daño potencial de la hemorragia para la madre y el niño.
Emicizumab: nueva sustancia en el horizonte
Actualmente no está claro qué lugar ocuparán los nuevos agentes hemostáticos como el emicizumab, el fitusiran, etc. en el espectro terapéutico de la AHA en el futuro. La Prof. Dra. med. Manuela Albisetti, del Hospital Infantil Universitario de Zúrich, profundizó en su papel en la hemofilia congénita. El tratamiento ha progresado mucho en las últimas décadas: desde los crioprecipitados en los años sesenta hasta los primeros concentrados de factor derivados del plasma humano, pasando por los productos actuales de ingeniería genética, denominados recombinantes (también de acción prolongada). Las infusiones i.v. repetidas, la inmunogenicidad, es decir, la formación de cuerpos inhibidores (en aprox. el 30% con hemofilia A grave – con los concentrados de acción prolongada antes mencionados, sin embargo, ya no es un problema, al menos en pacientes tratados previamente), y la inducción de tolerancia inmunológica con una tasa de fracaso de aprox. el 20% y los costes correspondientes representan limitaciones del tratamiento actual de la hemofilia. Por ello, los enfoques alternativos como los miméticos del FVIII, la inhibición de los anticoagulantes fisiológicos o la terapia génica son de gran interés para la investigación. Varios enfoques se encuentran ahora en fase III de desarrollo clínico o ya han sido aprobados en algunos casos.
Uno de los nuevos agentes más prometedores es el emicizumab (ya aprobado en EE.UU. y Europa para la profilaxis en niños y adultos con hemofilia A e inhibidores; actualmente en revisión en Swissmedic). Se trata de un anticuerpo biespecífico que sustituye la función del FVIII al unirse a los factores de coagulación IXa y X. Debido a su falta de homología estructural con el FVIII, el emicizumab no debería inducir inhibidores contra el FVIII ni verse influido por la posible presencia de tales inhibidores. Se administra por vía subcutánea una vez a la semana.
El estudio “abierto” HAVEN 1 [5] incluyó a pacientes de doce años o más con hemofilia A e inhibidores que habían recibido previamente tratamiento episódico (grupo A y B) o profilácticamente (grupo C) había recibido preparaciones de bypass. En el criterio de valoración primario, la hemorragia tratada, la profilaxis con emicizumab (grupo A) del grupo de comparación sin profilaxis (grupo B) como superior: Con la sustancia activa, se produjeron un total de 2,9 acontecimientos de este tipo al año, frente a 23,3 sin ella, lo que corresponde a una diferencia significativa del 87% (p<0,001). Los resultados fueron coherentes en los distintos subgrupos, así como en los criterios de valoración secundarios, como la hemorragia espontánea o la hemorragia articular. El 63% frente al 6% no sufrió ninguna hemorragia correspondiente durante el periodo de estudio. El emicizumab también funcionó significativamente mejor que la profilaxis con preparados de derivación (grupo C) (reducción del 79% de la tasa de hemorragias, p<0,001). Los efectos adversos son principalmente reacciones en el lugar de la inyección. No se formaron anticuerpos contra la sustancia activa en ningún paciente. Se observaron microangiopatías trombóticas en tres pacientes que habían sido tratados previamente con altas dosis acumuladas de aPCC durante varios días (debido a hemorragias por disrupción). Tras una parada delPCC , la situación mejoró rápidamente. Otros dos pacientes sufrieron acontecimientos trombóticos.
Los resultados de HAVEN 2 con niños menores de doce años aún no se han publicado, pero se presentaron en el Congreso de la ISTH en Berlín 2017. La tasa media anual de hemorragias tratadas aquí fue de 0,4, y casi el 95% de los participantes no presentaron ninguna hemorragia de este tipo (mediana del tiempo de observación: 12 semanas). De nuevo, hubo una reducción sustancial de las hemorragias con emicizumab frente a la profilaxis con bypass. En todos los casos, las tasas con el anticuerpo biespecífico tendieron hacia 0. El tromboembolismo o las microangiopatías trombóticas fueron tan poco observables como los anticuerpos contra la sustancia activa.
“En general, los nuevos enfoques que no se basan en una sustitución directa del factor ausente son muy bienvenidos, especialmente para los pacientes con inhibidores. La pregunta es: ¿sigue siendo necesaria entonces la inducción de inmunotolerancia o qué papel desempeñan los nuevos agentes en los pacientes con hemofilia que (aún) no han desarrollado inhibidores? ¿Qué ocurre con los individuos no tratados previamente y qué señales de seguridad seguiremos observando a largo plazo? Todas estas son preguntas a las que habrá que dar respuesta en el futuro”, concluyó el ponente.
Fuente: Congreso Suizo de Oncología y Hematología, 27-29 de junio de 2018, Zúrich
Literatura:
- Kruse-Jarres R, et al: Hemofilia A adquirida: Revisión actualizada de las pruebas y orientación sobre el tratamiento. Am J Hematol 2017 Jul; 92(7): 695-705.
- Kruse-Jarres R, et al: Eficacia y seguridad de OBI-1, un factor VIII antihemofílico (recombinante), secuencia porcina, en sujetos con hemofilia A adquirida. Hemofilia 2015; 21: 162-170.
- Collins P, et al: Inmunosupresión para la hemofilia A adquirida: resultados del Registro Europeo de Hemofilia Adquirida (EACH2). Sangre 2012 Jul 5; 120(1): 47-55.
- Tiede A, et al.: Factores pronósticos de remisión y supervivencia en la hemofilia A adquirida (AHA): resultados del estudio GTH-AH 01/2010. Sangre 2015 Feb 12; 125(7): 1091-1097.
- Oldenburg J, et al: Profilaxis con emicizumab en hemofilia A con inhibidores. N Engl J Med 2017 Ago 31; 377(9): 809-818.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(4) – publicado el 7.7.18 (antes de impresión).
