Tratamiento holístico con vistas a los efectos cardiorrenales

El documento de posición 2022 de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) propone aplicar un enfoque de tratamiento holístico y multimodal en la gestión de la diabetes de tipo 2, orientado hacia una perspectiva que abarque toda la vida. El estado cardiorrenal de los pacientes se tiene en cuenta en la selección del tratamiento farmacológico.

Las recomendaciones consensuadas abogan por un enfoque de la atención integrada para la diabetes tipo 2 que también tenga en cuenta las enfermedades concomitantes, los determinantes sociales, las barreras a la atención y las preferencias individuales (Fig. 1 ) [1]. El objetivo general del tratamiento de la diabetes de tipo 2 es mantener la calidad de vida y evitar complicaciones. El control del peso es un componente importante del tratamiento integral de la diabetes. Además de una dieta equilibrada, debe asegurarse un ejercicio suficiente. Numerosos estudios científicos demuestran que las medidas para promover la autogestión de la diabetes pueden mejorar el control glucémico y otros resultados relevantes y reducir las hospitalizaciones y la mortalidad por cualquier causa. La aplicación de un estilo de vida que promueva la salud debe mantenerse en paralelo a las terapias farmacológicas. Hoy en día, además de la metformina, los inhibidores SGLT-2 y los agonistas del receptor GLP-1 en particular son pilares importantes de la farmacoterapia. Las sulfonilureas y los inhibidores de la DPP-4 han perdido importancia en comparación con el pasado [1].

El tratamiento con metformina sola suele ser insuficiente

Para la mayoría de los diabéticos, la metformina sigue siendo la terapia de “primera línea“ para el tratamiento de la hiperglucemia. Además de la eficacia reductora de la glucosa y el bajo riesgo de hipoglucemia, apenas hay que preocuparse por el aumento de peso y los costes son bajos. Sin embargo, la monoterapia con metformina a menudo no es suficiente para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro del intervalo objetivo. Para la selección de otros agentes como complementos, la eficacia reductora de la glucosa en relación con el perfil de efectos secundarios es un criterio importante. Lo mismo se aplica si deben utilizarse otras clases de fármacos debido a contraindicaciones o intolerancia [2,3]. El documento de consenso de la ADA/EASD señala que debe prestarse especial atención a los subgrupos de pacientes para los que la hipoglucemia es especialmente peligrosa, como los ancianos y los frágiles, a la hora de seleccionar la medicación antihiperglucémica. Cuando se utilicen sulfonilureas o insulina, es aconsejable considerar valores objetivo menos estrictos o un cambio de terapia en tales situaciones. En particular, los diabéticos con un mayor riesgo de enfermedades cardiorrenales pueden beneficiarse enormemente de los efectos cardioprotectores y nefroprotectores de las modernas clases de sustancias de los inhibidores de SGLT-2 (SGLT-2-i) y los agonistas de los receptores de GLP-1 (GLP-1-RA). Por lo tanto, según las recomendaciones consensuadas de la ADA/EASD, a todos los diabéticos con enfermedad renal crónica (eGFR <60 ml/min por 1,73^m2 o cociente albúmina creatinina >3,0 mg/mmol) se les debe ofrecer un SGLT-2-i o un GLP-1-RA.

GLP-1-RA y SGLT-2-i: valor añadido mediante un beneficio adicional organoprotector

En pacientes con insuficiencia cardiaca (HFrEF y HFpEF)* se recomienda el uso de un SGLT-2-i. Las comparaciones metaanalíticas de los ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) que evaluaron el SGLT-2-i confirmaron que esta clase de agentes redujo los MACE (infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular), la hospitalización por insuficiencia cardiaca y un criterio de valoración renal compuesto en la comparación con placebo [4,5]. El mecanismo de acción del SGLT-2-i consiste en aumentar la excreción renal de glucosa mediante la inhibición del cotransportador sodio-glucosa-2 (SGLT-2) en el túbulo proximal del riñón, a través del cual se reabsorbe el 90% de la glucosa filtrada glomerularmente [6]. Con respecto al GLP-1-RA, un metaanálisis de los CVOT relevantes demostró la superioridad placebo de esta clase de sustancias con respecto a los MACE y sus componentes individuales, así como con respecto a un criterio de valoración renal compuesto (incluida la albuminuria) [7]. Los agonistas de los receptores de GLP-1 imitan la acción de la hormona endógena GLP-1 (péptido similar al glucagón-1), que estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa a partir de las células β pancreáticas y suprime la secreción de glucagón. El GLP-1 también provoca un retraso en el vaciado gástrico y la inhibición del apetito, lo que contribuye a la pérdida de peso [6].

* HFrEF=insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, HFpEF=insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada

Las terapias combinadas ofrecen ventajas

El uso precoz de combinaciones de fármacos permite un control más estricto de la glucemia que la monoterapia con los fármacos por separado. Por lo tanto, las terapias combinadas están indicadas en aquellos cuyos niveles _{de HbA1c} >están un 1,5% por encima del objetivo (≥70 mmol/mol para la mayoría) [3]. Especialmente en adultos jóvenes con diabetes tipo 2, debe buscarse un control glucémico inmediato y sostenido siempre que sea posible para reducir el riesgo de complicaciones relacionadas con la diabetes a lo largo de la vida. Las recomendaciones de la ADA/EASD especifican una _HbA1c<53 mmol/mol como valor objetivo. Además, según los conocimientos actuales, la fisiopatología del daño microvascular y macrovascular tiene más en común de lo que se suponía, lo que sugiere que la prevención de la enfermedad microvascular también contribuye a reducir las complicaciones macrovasculares a largo plazo [9]. Cada vez hay más pruebas del beneficio potencial del tratamiento combinado con un SGLT-2-i y un AR GLP-1. Un análisis post-hoc de los datos del Estudio de Exenatida para la Reducción de los Eventos Cardiovasculares (EXSCEL) sugiere que la combinación de exenatida (una vez a la semana) con un SGLT-2-i reduce la mortalidad por todas las causas y atenúa el descenso de la TFGe en comparación con el tratamiento con exenatida como monoterapia [10].

Con todas las terapias combinadas, es importante tener en cuenta las interacciones medicamentosas y comprobar que se sigue manteniendo la adherencia ante un plan de tratamiento más complejo. En este sentido, el uso de combinaciones fijas ha demostrado su eficacia.

Evalúe la terapia regularmente y ajústela si es necesario

La respuesta al tratamiento debe revisarse a intervalos regulares, tanto en términos de eficacia _(HbA1c, peso) como de seguridad y efectos protectores de los órganos. Aunque la mayoría de los diabéticos requieren una intensificación del tratamiento hipoglucemiante a medida que progresan, algunos pueden necesitar reducir o interrumpir la medicación, ya sea por razones de eficacia o debido a los efectos secundarios, o cuando es necesario ajustar los objetivos de glucemia debido a cambios en las circunstancias clínicamente relevantes (por ejemplo, desarrollo de enfermedades concomitantes o cambios relacionados con la edad). Si los niveles de _HbA1c están por debajo de 48 mmol/mol (6,5%) o muy por debajo del objetivo individual de glucemia, deben suspenderse o reducirse las dosis de los medicamentos asociados a un mayor riesgo de hipoglucemia.

El papel de la insulina en el tratamiento de la diabetes de tipo 2

La principal ventaja del tratamiento con insulina es que reduce la glucemia de forma dependiente de la dosis y es eficaz para casi cualquier grado de hiperglucemia. Los retos incluyen la titulación para una eficacia óptima de la insulina, la necesidad de un control regular de la glucosa, el riesgo de hipoglucemia y el posible aumento de peso. Las distintas insulinas disponibles en el mercado difieren principalmente en su efecto de reagudización y de pico. La NPH y los análogos modernos de insulina de acción prolongada están disponibles como insulinas de acción prolongada. Tanto la insulina glargina U100 como la insulina degludec han demostrado seguridad cardiovascular en CVOT específicos [11,12]. Según las recomendaciones consensuadas, los análogos de insulina de acción prolongada deben preferirse a la insulina NPH para el tratamiento con insulina basal, especialmente por el menor riesgo de hipoglucemia nocturna [13]. Es extremadamente importante una educación exhaustiva sobre el autocontrol de los niveles de glucosa, así como sobre nutrición, autodosificación de insulina y técnica de inyección. En este contexto, también es importante abordar cómo se puede prevenir o tratar la hipoglucemia [2,3]. La monitorización continua de la glucosa (MCG) puede ser muy útil para los diabéticos de tipo 2 insulinodependientes [16]. Existen jeringuillas precargadas, autoinyectores e insufladores intranasales para la administración de glucagón en hipoglucemias graves [14].

Literatura:

1. Davies MJ, et al.: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022; 45(11): 2753–2786.
2. Davies MJ, et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61: 2461–2498.
3. Buse JB, et al.: 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 221–228.
4. McGuire DK, et al.: Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA Cardiol 2021; 6: 148–158.
5. Giugliano D, et al.: Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: an updated meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2021; 23: 1672–1676.
6. Nationale Versorgungsleitlinie (NVL), Typ-2-Diabetes, 2. Auflage – Teilpublikation, www.leitlinien.de/themen/diabetes/2-auflage/kapitel-2, (última consulta 24.11.2022)
7. Lee MMY, et al.: Cardiovascular and mortality outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis with the FREEDOM cardiovascular outcomes trial. Diabetes Metab Syndr 2022; 16: 102382
8. Chamán AM, et al.: Effect of the glucagon-like peptide-1 receptor agonists semaglutide and liraglutide on kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of SUSTAIN 6 and LEADER. Circulation 2022; 145: 575–585.
9. Brownrigg JRW, et al.: Microvascular disease and risk of cardiovascular events among individuals with type 2 diabetes: a population-level cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 588–597.
10. Clegg LE, et al.: Effects of exenatide and open-label SGLT2 inhibitor treatment, given in parallel or sequentially, on mortality and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: insights from the EXSCEL trial. Cardiovasc Diabetol 2019; 18: 138.
11. Marso SP, et al.; DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 723–732.
12. Gerstein HC, et al.: ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 319–328.
13. Madenidou AV, et al.: Comparative benefits and harms of basal insulin analogues for type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med 2018; 169: 165–174.
14. Lowe RN, Williams B, Claus LW: Diabetes: how to manage patients experiencing hypoglycaemia. Drugs Context 2022; 11: 2021-9-11
15. Kanaley JA, et al.: Exercise/physical activity in individuals with type 2 diabetes: a consensus statement from the American College of Sports Medicine. Med Sci Sports Exerc 2022; 54: 353–368.
16. Draznin B, et al.; American Diabetes Association Professional Practice Committee. 7. Diabetes technology: Standards of Medical Care in Diabetes –2022. Diabetes Care 2022; 45(Suppl. 1): S97–S112

CARDIOVASC 2022; 21(4): 24–25