El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) se utiliza como última ratio en la esclerosis múltiple. El reinicio del sistema inmunitario tiene como objetivo la curación, pero conlleva fuertes efectos secundarios. Tanto las complicaciones pulmonares infecciosas como las no infecciosas pueden provocar un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Recientemente se han logrado éxitos en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones infecciosas, lo que pone de relieve la importancia de las enfermedades pulmonares no infecciosas.
Se producen complicaciones pulmonares en hasta un tercio de los pacientes de HSCT. Los factores asociados a un mayor riesgo de complicaciones pulmonares incluyen la edad, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), la procedencia de las células madre y la enfermedad pulmonar subyacente, escribe un equipo dirigido por el doctor Samran Haider, de la División de Medicina Pulmonar, Crítica y del Sueño de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal Wayne de Detroit [1]. Las pruebas de función pulmonar (PFP) previas al trasplante -incluido el volumen espiratorio forzado en 1s (FEV1)- y la capacidad difusora del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) están disponibles para identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones pulmonares, insuficiencia respiratoria y/o mortalidad tras un HSCT. Fumar antes del trasplante también puede ser un factor independiente de predicción de complicaciones a largo plazo y muerte. La profilaxis antimicrobiana y las estrategias de tratamiento han sido eficaces para reducir la incidencia de complicaciones pulmonares infecciosas tras un TPH, pero la incidencia de lesiones pulmonares no infecciosas sigue aumentando. Asimismo, la mejora de las medidas de apoyo ha conducido a una mayor supervivencia tras las complicaciones pulmonares agudas no infecciosas, aumentando así la importancia de las complicaciones tardías no infecciosas (como el síndrome bronquiolitis-obliterans, BOS, y la enfermedad pulmonar intersticial, EPI).
Diagnóstico de las complicaciones pulmonares no infecciosas
Para el tratamiento de las complicaciones pulmonares tras un TCMH, es importante que todos los pacientes sean sometidos a un cribado antes del trasplante mediante una anamnesis exhaustiva, una exploración física, una prueba de función pulmonar y una radiografía de tórax. El TAC torácico puede estar indicado, sobre todo en pacientes de edad avanzada, fumadores o pacientes con una evaluación inicial anormal. Estos exámenes deberían servir de base para los cambios tras el trasplante.
El Dr. Haider aconseja que los síntomas respiratorios en el periodo postrasplante temprano (generalmente los primeros 100 días) se evalúen en el contexto de la gravedad de los síntomas y el estado inmunológico del paciente (recuento de neutrófilos, fármacos inmunosupresores, presencia de EICH aguda y medidas profilácticas antimicrobianas). Las infecciones deben considerarse en primer lugar durante este tiempo. Un TAC torácico de alta resolución puede proporcionar información sobre la etiología de los síntomas del paciente. La broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL) se tolera bien y conduce a un diagnóstico en aproximadamente la mitad de los pacientes. En la actualidad, las biopsias pulmonares quirúrgicas rara vez son necesarias tras un TCMH y la decisión de proceder con este procedimiento debe tomarse en un enfoque multidisciplinar y caso por caso.
En la fase tardía posterior al TCMH, las complicaciones pulmonares crónicas no infecciosas, como la BOS, la enfermedad pulmonar intersticial o los cambios mixtos, adquieren mayor importancia. Una vez identificados los daños asociados a estas afecciones, las opciones de tratamiento son limitadas. Dr Haider et al. Por lo tanto, recomendamos que se controle cuidadosamente a los pacientes después de un HSCT mediante visitas ambulatorias regulares y la revisión de los síntomas respiratorios. La espirometría de cribado debe realizarse cada 3 meses después de los primeros 100 días y durante los 2 primeros años. La presencia de un nuevo patrón obstructivo en comparación con el valor basal es sugestiva de un síndrome bronquiolitis-obliterans, mientras que un nuevo hallazgo restrictivo es sugestivo de una enfermedad pulmonar intersticial. Además, ocasionalmente puede haber una combinación de nuevos cambios obstructivos y restrictivos, reflejando patrones mixtos de BOS y EPI. Si se producen cambios y persisten en las PFT, la HRCT es útil para delimitar la enfermedad pulmonar. Los hallazgos de atrapamiento aéreo no homogéneo en la TC espiratoria (patrón en mosaico), engrosamiento de las vías respiratorias pequeñas o bronquiectasias son coherentes con la BOS, mientras que la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la EICH suele manifestarse radiológicamente con opacidades multilobulares persistentes con o sin cambios pleurales.
Los autores revisaron las complicaciones pulmonares agudas y crónicas no infecciosas tras un TCMH, destacando los criterios diagnósticos, la incidencia, la patogenia, los resultados y los avances recientes en el tratamiento.
Síndrome de neumonía idiopática (IPS)
La Sociedad Torácica Americana define el síndrome de neumonía idiopática (IPS) como una neumopatía idiopática tras un HSCT. El diagnóstico de IPS requiere pruebas de lesión alveolar generalizada sin infección concurrente, sobrecarga iatrogénica de fluidos, insuficiencia cardiaca o renal. El IPS se produce tanto en pacientes de TCMH alogénico como autólogo y se clasifica además en función del lugar sospechoso de la lesión tisular (Tab. 1). La incidencia de IPS tras un régimen preparatorio mieloablativo es de aproximadamente un 3-15%. Los factores de riesgo de IPS tras un TCMH alogénico incluyen el acondicionamiento de intensidad total, la irradiación corporal total, la EICH, la edad >40 años y el diagnóstico subyacente de leucemia aguda o síndrome mielodisplásico. La broncoscopia con lavado broncoalveolar de las zonas afectadas es importante para excluir un proceso infeccioso.
Síndrome de dificultad respiratoria periinjerto (PERDS)
El síndrome de distrés respiratorio periinjerto (PERDS) es una forma de lesión pulmonar aguda que se produce en un subgrupo de pacientes con síndrome de injerto (SE). Se define como la insuficiencia respiratoria hipoxémica y los infiltrados pulmonares bilaterales que se producen en el momento del trasplante y que no se explican totalmente por una disfunción cardiaca o una infección. El PERDS se notifica con menos frecuencia con el HSCT alogénico que con el autólogo.
Aunque los mecanismos exactos siguen sin estar claros, se postula que el papel de los granulocitos activados que liberan citocinas proinflamatorias como la interleucina(IL)-1β, la IL-2 o la IL-6 y la afluencia de neutrófilos al pulmón durante el trasplante desempeñan un papel primordial. En el entorno alogénico, puede ser difícil distinguir el PERDS de la EICH aguda debido al importante solapamiento de los síntomas clínicos. Parece ser que las células madre, las células endoteliales y los tejidos menos dañados liberan más citoquinas proinflamatorias en el momento del trasplante, lo que facilita el desarrollo de este síndrome.
Las pistas clínicas para el diagnóstico incluyen manifestaciones inflamatorias sistémicas como erupción difusa, diarrea, disfunción hepática, disfunción renal, encefalopatía transitoria y otras características de fuga capilar como infiltrados pulmonares no cardiogénicos, hipoxia y aumento de peso sin otra base etiológica alternativa que el trasplante. El tratamiento recomendado para el PERDS incluye el tratamiento inmediato con una dosis alta de corticosteroides (1 a 2 mg/kg-1 de metilprednisolona dos veces al día durante 3 días), seguido de una rápida reducción. La respuesta suele ser rápida, con una mejora de la oxigenación en la mayoría de los pacientes a los pocos días de iniciar el tratamiento. Las medidas de apoyo incluyen antipiréticos, oxígeno, diuréticos e intubación/ventilación mecánica.
Hemorragia alveolar difusa (DAH)
La hemorragia alveolar difusa (DAH) es un subtipo de IPS definido como BAL y puede conllevar diversas manifestaciones como disnea, tos no productiva o hemoptisis e hipoxemia con o sin fiebre. También se observa, entre otras cosas, un líquido de reflujo cada vez más sanguinolento en los lavados seriados, ≥20% de macrófagos cargados de hemosiderina o sangre en al menos el 30% de las superficies alveolares. La DAH se caracteriza por una rápida progresión de la insuficiencia respiratoria y se considera un signo de una lesión pulmonar subyacente influida por múltiples factores de riesgo, más que una enfermedad en sí misma.
La terapia sigue siendo empírica y, por tanto, inadecuada, debido a la patogenia desconocida de la enfermedad. A menudo se utilizan corticosteroides sistémicos, pero con resultados insatisfactorios. Las medidas de apoyo también pueden incluir transfusiones de plaquetas, terapias procoagulantes (ácido aminocaproico y factor VIIa recombinante) y antagonistas de las citocinas (etanercept, ciclofosfamida), que se han utilizado en pequeños ensayos con diversos grados de éxito.
En la mayoría de los casos, se requiere ventilación mecánica. La oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) se ha utilizado como terapia de rescate en el tratamiento de la lesión pulmonar grave asociada a la DAH y otras formas de IPS. Sin embargo, debido a las bajas tasas de supervivencia, su uso debe evaluarse en función de cada paciente.
Neumonía organizativa criptogénica (COP)
La neumonía organizativa criptogénica (COP) se conocía anteriormente como bronquiolitis obliterante. Se trata de un síndrome consistente en síntomas respiratorios inespecíficos (fiebre, disnea y tos), consolidación parcheada en las pruebas de imagen y un defecto ventilatorio restrictivo en las pruebas de función pulmonar. La EPOC es más frecuente tras un TCMH alogénico, donde tiene una incidencia de entre el 1 y el 10%. Suele aparecer entre 2 y 15 meses después del trasplante.
Entre los factores de riesgo se incluyen el TCMH de mujer a hombre, la incompatibilidad HLA, la EICH aguda o crónica y el trasplante de células madre de sangre periférica. Los síntomas son inespecíficos e incluyen fiebre, dificultad respiratoria y tos. La EPOC se asocia a menudo con la EICH de la piel. Las pruebas de función pulmonar han demostrado que el defecto ventilatorio restrictivo, el FEV1, la capacidad vital forzada, la capacidad pulmonar total y la DLCO se reducen significativamente.
La EPOC se trata con corticosteroides durante un periodo de tiempo más largo. Los pacientes suelen tratarse con una dosis de prednisona de 0,5-1 mg/kg-1 con reducción lenta. Las recaídas son frecuentes y pueden producirse cuando se reducen los esteroides.
Síndrome de bronquiolitis-obliterans (BOS)
La BOS se caracteriza por una limitación del flujo aéreo de nueva aparición tras un TCMH alogénico. También se ha notificado en pacientes con exposición por inhalación, artritis reumatoide y pacientes que han sido sometidos a un trasplante de pulmón. Se sabe que la EICH crónica (especialmente cutánea y ocular) está asociada al SBO. Los síntomas pueden incluir disnea de esfuerzo, tos o sibilancias, aunque muchos pacientes son asintomáticos al principio del proceso de la enfermedad. El diagnóstico de la BOS requiere una PFT y un TAC torácico espiratorio.
Las manifestaciones de la enfermedad suelen producirse después de unos 100 días y dentro de los 2 primeros años tras el TCMH alogénico. El curso clínico es variable: algunos pacientes muestran un rápido declive de la función pulmonar, mientras que otros presentan una enfermedad lentamente progresiva con episodios de exacerbación. Se recomienda un cribado de la función pulmonar a los 100 días y 1 año del trasplante o en el momento del diagnóstico inicial de la EICH crónica, así como otros cribados de la función pulmonar a intervalos de 3 meses durante los 2 primeros años tras el diagnóstico inicial de la EICH crónica.
El tratamiento de la BOS es todo un reto. No se recomiendan los corticosteroides debido a sus efectos secundarios. Estudios observacionales retrospectivos han mostrado una mejora del estado clínico y un aumento del FEV1 en pacientes con BOS tratados con azitromicina. Montelukast se estudió recientemente en pacientes que desarrollaron BOS tras un trasplante de pulmón y mostró una ralentización del descenso del FEV1 al año en el estadio 1 tras el trasplante de pulmón en comparación con el placebo. Un estudio investigó el uso de budesonida/formoterol inhalado en pacientes con SBO tras un TCMH alogénico. El estudio mostró un aumento medio del FEV1 de 240 ml. El aumento se mantuvo en el seguimiento de 6 meses. Sin embargo, a pesar de la mejora del FEV1, los pacientes no informaron de una mejora de los síntomas respiratorios.
Entre las medidas de apoyo a la gestión del SBO tras un TCMH se incluyen la detección precoz y el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias, el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la rehabilitación pulmonar.
Importancia creciente
Las complicaciones pulmonares no infecciosas son cada vez más importantes en los pacientes tras un HSCT. Los criterios diagnósticos y la terminología de estos trastornos siguen siendo confusos debido al importante solapamiento entre entidades clínicas y su coexistencia con complicaciones infecciosas, resumen el Dr. Haider y sus colegas. A medida que aumenta el número de HSCT realizados, el conocimiento de las complicaciones pulmonares tras un procedimiento de este tipo adquiere cada vez más importancia. Por desgracia, faltan ensayos clínicos bien diseñados para el tratamiento de estas enfermedades, como denuncian los autores. Por lo tanto, es necesaria una colaboración multicéntrica para recopilar datos sobre los factores de riesgo, los enfoques diagnósticos y las estrategias de gestión.
Fuente:
- Haider S, et al: Eur Respir Rev 2020; 29: 190119; doi: 10.1183/16000617.0119-2019.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2021; 19(1): 29-31
