El Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón es un proyecto conjunto de las principales sociedades multidisciplinares que representan a los especialistas en oncología torácica y que trabajan conjuntamente para hacer avanzar la ciencia, difundir la formación y mejorar la práctica de los especialistas en cáncer de pulmón de todo el mundo. En el evento de este año, los participantes pudieron informarse sobre el estado actual de la terapia del cáncer de pulmón y actualizar sus conocimientos sobre prevención, cribado, detección y mucho más.
Hasta ahora se desconocía la eficacia y la seguridad de la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) consolidativa en pacientes con CPNM con mutación del EGFR que han desarrollado enfermedad oligo-residual tras el tratamiento de primera línea con EGFR-TKIs de tercera generación. Se realizó un estudio de fase II multicéntrico de un solo brazo en pacientes con CPNM con mutación del EGFR que recibieron SBRT para la enfermedad oligo-residual tras el tratamiento de primera línea con EGFR-TKIs de tercera generación [1]. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión (SLP), los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global (SG) y la toxicidad evaluada mediante CTCAE. Además, se realizó una comparación de puntuación de propensión con una cohorte contemporánea de pacientes que sólo recibieron EGFR-TKIs. Se incluyeron sesenta y cuatro pacientes en el estudio. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 18,2 meses, la mediana de SLP para todos los pacientes fue de 29,9 meses, y el límite inferior superó el umbral predefinido. No se alcanzó la mediana del tiempo de SG y la tasa de SG a 2 años fue del 88,8%. En los pacientes con enfermedad oligo-residual craneal que se sometieron a SBRT craneal, la mediana de SLP fue de 27,0 meses. Los acontecimientos adversos (AA) fueron manejables, siendo la neumonitis y la esofagitis las toxicidades más comunes. Un análisis de emparejamiento por puntuación de propensión mostró una prolongación significativa de la SLP en el grupo de SBRT+TKI en comparación con el grupo de TKI solo. En consecuencia, la SBRT consolidada mostró una eficacia prometedora y un perfil de toxicidad aceptable en pacientes con enfermedad oligo-residual tras un tratamiento de primera línea con EGFR-TKIs de tercera generación. Este enfoque terapéutico podría retrasar la resistencia adquirida y mejorar las perspectivas de supervivencia.
Mutaciones del EGFR y su influencia en la resistencia
Los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) son terapias estándar de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que alberga mutaciones del EGFR. Sin embargo, a pesar de las terapias óptimas, no todos los pacientes responden positivamente a ellas. La presencia simultánea de mutaciones puede contribuir a la resistencia. El objetivo de un estudio era investigar el impacto de las mutaciones concurrentes en el pronóstico de los pacientes que reciben tratamiento EGFR-TKI de primera línea para el CPNM con mutación del EGFR [2]. Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo en un único centro que incluyó a pacientes de 19 años o más con CPNM avanzado con mutación del EGFR mediante secuenciación de nueva generación (NGS). Los participantes fueron tratados con EGFR-TKIs como terapia de primera línea. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta la interrupción del tratamiento (tiempo hasta la interrupción del tratamiento, TTD). Se incluyeron en el estudio 254 pacientes. El tipo de tumor más frecuente fue el adenocarcinoma (98,42%). Entre las comutaciones, la más frecuente fue la TP53 (61,8%). La mediana de la TTD global de esta cohorte fue de 17 meses. Hubo diferencias en la mediana de TTD entre la mutación EGFR sin TP53 y la mutación EGFR con TP53 (25 frente a 16 meses).
Subgrupo de CPNM en el punto de mira
Las mutaciones inusuales del EGFR representan un subgrupo poco frecuente de cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los datos sobre la eficacia de las distintas generaciones de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) en estas mutaciones raras están dispersos y se limitan a pequeñas cohortes en su mayoría retrospectivas, ya que estos pacientes solían quedar excluidos de los ensayos clínicos. La eficacia de los TKI en pacientes con mutaciones raras del EGFR, definidas como mutaciones distintas de ex20ins o T790M, se analizó en una revisión sistemática [3]. Se determinaron las tasas de respuesta (RR) para diferentes generaciones de TKI para mutaciones únicas inusuales, para mutaciones compuestas y para las clases de mutaciones de tipo clásico y de compresión de la hélice alfa del bucle P (PACC). En el análisis final se incluyeron 1836 pacientes de 38 estudios. La mayoría de los datos disponibles procedían de pacientes tratados con TKI de primera o segunda generación. G719X, S768I, E709X, L747X y E709-T710delinsD mostraron RR entre el 47,8% y el 72,3% para los TKI de segunda generación. La mutación L861Q mostró un RR del 75% para los TKI de tercera generación. Las mutaciones compuestas con G719X, E709X o S768I mostraron sistemáticamente RR superiores al 50% para los TKI del 2. y 3. para las mutaciones de tipo clásico, los RR para los TKI de primera, segunda y tercera generación fueron del 35,4%, 51,9% y 67,9%, respectivamente, mientras que para las mutaciones PACC los RR fueron del 37,2%, 59,6% y 46,3%, respectivamente.
Esta revisión sistemática apoya el uso del TKI de segunda generación afatinib para las mutaciones G719X, S768I, E709X y L747X y las mutaciones compuestas inusuales. Para otras mutaciones poco comunes como la L861Q, un TKI de 3ª generación como el osimertinib parece ser una opción razonable dado su perfil de actividad y toxicidad.
El riesgo de mielosupresión con terapias combinadas
La adición de quimioterapia con doblete de carboplatino (CBCT) a los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) mejora la supervivencia libre de progresión en el CPNM con mutación del EGFR. Sin embargo, ambas clases de fármacos se asocian a mielosupresión, que se manifiesta como neutropenia, anemia y/o trombocitopenia. Se analizaron las tasas de mielosupresión (cualquier grado) de los EGFR-TKI solos y en combinación con CBCT [4]. En el análisis bibliográfico se incluyeron 16 estudios, entre ellos 14 ensayos controlados aleatorios. Doce estudios investigaron tratamientos de primera línea y cuatro estudios investigaron tratamientos de segunda línea o tratamientos posteriores. Los estudios incluidos analizaron los TKI de 1ª y 3ª generación. En todos los estudios, la incidencia media ponderada de acontecimientos mielosupresores de cualquier grado para los TKI de primera generación más CBCT en comparación con el CBCT solo fue del 63,4% frente al 44,7% para la anemia, del 61,8% frente al 38,9% para la neutropenia y del 48,2% frente al 35,1% para la trombocitopenia. La incidencia de acontecimientos mielosupresores de cualquier grado para los TKI de 3ª generación más CBCT en comparación con el CBCT solo fue del 71,7% frente al 44,7% para la anemia, del 88,7% frente al 38,9% para la neutropenia y del 73,6% frente al 35,1% para la trombocitopenia. Por lo tanto, la combinación de EGFR-TKI con CBCT conduce a tasas más altas de eventos citopénicos que con CBCT o monoterapia TKI sola. El riesgo fue mayor con los TKI de 3ª generación, sobre todo en el caso de la neutropenia y la trombocitopenia.
STAS y su influencia en el pronóstico
El objetivo de un estudio era analizar el impacto pronóstico de la diseminación tumoral a través de los espacios aéreos (STAS) en la segmentectomía toracoscópica comparada con la lobectomía en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio clínico I [5]. Se incluyeron los pacientes que se sometieron a una segmentectomía o lobectomía toracoscópica por CPNM en estadio clínico I en un hospital torácico importante entre septiembre de 2020 y septiembre de 2023. La supervivencia libre de recidiva (SLE) y la supervivencia global (SG) entre los dos métodos se evaluaron mediante un análisis de Kaplan-Meier con la prueba de rangos logarítmicos. Se utilizó el modelo de regresión de Cox para analizar los factores independientes de supervivencia. Se incluyeron 785 pacientes, incluidos 151 (19,2%) pacientes con STAS y 634 (80,8%) pacientes sin STAS. El grupo STAS-positivo mostró una invasión vascular y linfática significativamente mayor. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 25,1 meses. En el grupo sin STAS, no hubo diferencias en la supervivencia entre la segmentectomía y la lobectomía (SFR a 3 años: 77,4% frente a 82,6%; SG a 3 años: 87,5% frente a 95,3%). Por el contrario, se observó que los pacientes con STAS presentaban una peor supervivencia tras la segmentectomía en comparación con la lobectomía (SFR a 3 años: 69,8% frente a 82,7%; SG a 3 años: 58,4% frente a 89,0%). En el análisis multivariable, la segmentectomía fue un factor pronóstico independiente de la SSR en pacientes con STAS, al igual que la invasión pleural. Además, la segmentectomía y la edad avanzada fueron factores pronósticos independientes de la SG en pacientes con STAS.
Un camino hacia la medicina equitativa de género
La supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes varones con cáncer de pulmón tras el tratamiento con anti-PD-1/PD-L1 es significativamente mayor que la de las mujeres. Un estudio pretende investigar el papel y el mecanismo del estrógeno en la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 de los adenocarcinomas de pulmón [6]. Por lo tanto, se realizó una investigación de los niveles de expresión y la correlación de ERβ/SRSF2/PD-L1 y su relación con el pronóstico de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón a partir de los chips de tejido de 159 pacientes con adenocarcinoma de pulmón con datos de seguimiento completos y 515 pacientes con adenocarcinoma de pulmón de la base de datos TCGA. Se estableció un modelo de cáncer de pulmón subcutáneo en ratones C57/BL con células LLC tratados con terapia anti-PD-1 (pembrolizumab), en el que se registraron las curvas de crecimiento de los distintos grupos tumorales y se midieron el volumen y la masa tumoral final. Se utilizaron IHC, WB, qPCR y citometría de flujo para verificar más a fondo el mecanismo de ERβ basado en SRSF2 en las diferencias de género en la inmunoterapia del adenocarcinoma de pulmón con anti-PD-1.
La tinción inmunohistoquímica de chips de tejido y la base de datos TCGA muestran que existe una correlación significativa entre ERβ, SRSF2 y PD-L1, y un nivel elevado de ERβ o PD-L1 se asocia a un mal pronóstico. E2 y ERβ median en la regulación al alza de la expresión de PD-L1 por SRSF2 y potencian la proliferación, migración e invasión de las células H1299, mientras que el silenciamiento de SRSF2 o el fulvestrant tienen el efecto contrario. La E2 puede promover el crecimiento de adenocarcinomas de pulmón en ratones. Tras el tratamiento con pembrolizumab, los ratones macho presentan una SLP más prolongada, pero las hembras tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento. Por lo tanto, se demostró que E2 y ERβ, que regulan SRSF2 y regulan al alza la expresión de PD-L1, podrían ser un mecanismo para las diferencias específicas de género en la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1.
No descuide el metabolismo óseo
Descubrimientos recientes demuestran el papel endocrino del esqueleto en la regulación de la homeostasis de la glucosa en todo el organismo. Un estudio ha investigado ahora el metabolismo óseo individual de la glucosa y su integración en una red en pacientes con cáncer de pulmón antes y después del tratamiento [7]. Se investigaron las conexiones entre el metabolismo de la glucosa de los huesos y la progresión del cáncer de pulmón, así como los resultados del tratamiento. Los datos se obtuvieron del estudio ACRIN 6668 sobre pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas del Archivo de Imágenes del Cáncer . Se seleccionaron 34/242 pacientes en estadio IIIB. Se analizaron las exploraciones dinámicas PET/CT de cuerpo entero con 18F-FDG antes y después del tratamiento para medir el metabolismo óseo de la glucosa. En los pacientes tratados después del tratamiento, el pico SUV en los pulmones fue significativamente inferior en comparación con los pacientes antes del tratamiento. El SUV y el HU difirieron significativamente entre los huesos individuales dentro de cada grupo. Al comparar los grupos, se encontraron diferencias significativas en el esternón (SUV inferior) tras el tratamiento. Las redes de PET y TC antes del tratamiento mostraron tres grupos diferentes. Las redes posteriores al tratamiento presentaban tres agrupaciones menos pronunciadas. Hubo diferencias significativas en la esperanza de vida entre los conglomerados de la red de pretratamiento PET, siendo mayor en los conglomerados dos y tres que en el uno. Este efecto no se observó en los racimos tras el tratamiento con PET. Este estudio demostró que el pico SUV en el pulmón disminuyó significativamente tras la quimioterapia, lo que sugiere que el tratamiento redujo la captación de glucosa en el lugar del tumor primario. El análisis de la red indicó un cambio en los perfiles del metabolismo óseo de los pacientes, y el tratamiento tuvo un efecto homogeneizador en las redes PET. Las diferencias en la esperanza de vida entre los grupos antes del tratamiento sugieren que ciertos perfiles metabólicos óseos iniciales pueden correlacionarse con el tiempo de supervivencia.
Congreso: Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC) 2024
Literatura:
- Zhou Y, et al: Radioterapia estereotáctica consolidativa en el cáncer de pulmón no microcítico metastásico con mutación del EGFR que recibe inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR de tercera generación de primera línea: Un ensayo prospectivo, multicéntrico, de fase II. Póster 14P. Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC), 20-23 de marzo de 2024, Praga.
- Kim J, et al: Evaluación de la comutación en el cáncer de pulmón de células no pequeñas mutante para EGFR mediante secuenciación de próxima generación (NGS): Estudio de cohortes retrospectivo en Corea del Sur. Póster 22P. Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC), 20-23 de marzo de 2024, Praga.
- Borgeaud M, et al: Mutaciones poco frecuentes del dominio cinasa del EGFR y respuestas a los inhibidores del EGFR: Una revisión sistemática. Póster 30P. Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC), 20-23 de marzo de 2024, Praga.
- Girard N, et al: Riesgo de mielosupresión por los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, la quimioterapia con carboplatino o ambos en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutación del EGFR. Póster 31P. Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC), 20-23 de marzo de 2024, Praga.
- Petersen RH, et al: La diseminación tumoral a través de los espacios aéreos es determinante para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico en estadio clínico I: segmentectomía toracoscópica frente a lobectomía. Póster 117P. Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC), 20-23.03.2024, Praga.
- Tang H, et al: El papel y el mecanismo del receptor de estrógeno beta basado en SRSF2 en las diferencias de género de la inmunoterapia del adenocarcinoma de pulmón con anti-PD-1. Póster 119P. Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC), 20-23 de marzo de 2024, Praga.
- Ronghe R, et al: Imágenes PET de cuerpo entero para estudiar el metabolismo óseo en pacientes con cáncer de pulmón antes y después del tratamiento. Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCC), 20-23 de marzo de 2024, Praga.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 24-25 (publicado el 3.7.24, antes de impresión)
