Urticaria crónica espontánea: un reto en la práctica diaria

Las lesiones urticariales que aparecen más de tres días por semana y persisten durante más de seis semanas definen la urticaria crónica. El angioedema puede aparecer de forma concomitante (40%) o como único síntoma (<10%). La urticaria crónica se divide en una forma espontánea y otra inducible. Dado que factores inespecíficos pueden desencadenar un ataque, la urticaria crónica se confunde a menudo con la alergia. La urticaria crónica espontánea suele resolverse espontáneamente, en aproximadamente el 50% de los casos en el plazo de un año. Para las lesiones localizadas >24 horas, se recomienda una biopsia en busca de un componente vasculítico-inflamatorio. No se recomienda un amplio análisis de laboratorio, pero es útil la búsqueda de signos sistémicos de inflamación. La prueba cutánea con suero autólogo (ASST) y la prueba de activación de basófilos (CU-BAT) pueden utilizarse para delimitar las formas autoreactivas de la urticaria, que tiene un carácter principalmente pronóstico. El tratamiento sigue un régimen escalonado y está orientado principalmente a los síntomas (antihistamínicos H1, si es necesario en dosis altas, omalizumab ^[Xolair®] o el uso no indicado de antagonistas de los leucotrienos o ciclosporina A en los casos refractarios a la terapia). Sin terapia a largo plazo con corticosteroides (sólo en las recaídas).

La urticaria es una enfermedad cutánea común y se divide en forma aguda y crónica en función de su duración (</> 6 semanas), siendo esta última la que requiere una aparición al menos tres veces por semana. No es infrecuente encontrar una causa específica, a veces alérgica, para la urticaria aguda. Un verdadero reto, por otra parte, son las formas crónicas, en primer lugar la urticaria crónica espontánea (UCE), en la que queremos centrarnos aquí. La UCE representa dos tercios de la urticaria crónica, las formas inducibles el tercio restante (Fig. 1). Con una prevalencia puntual de aproximadamente el 0,5-1%, la UCE tampoco es infrecuente en la práctica médica general, en la que las mujeres se ven afectadas aproximadamente el doble que los hombres y se observa un máximo en la mediana edad. [1–4]. En la mayoría de los casos, no se encuentra ningún factor desencadenante de la UCE, su curso es impredecible y la calidad de vida de los afectados se ve considerablemente limitada, lo que resulta estresante tanto para el médico que la atiende como para el paciente. El curso clínico es muy variable, de modo que pueden producirse cursos de la enfermedad de unos pocos meses hasta 40 años. La duración media de la enfermedad es de entre tres y cinco años [5].

Contrariamente a la creencia popular, la UCE es una enfermedad clásica no alérgica [6,7]. Sin embargo, como todas las reacciones alérgicas de tipo inmediato, se basa en la activación de los mastocitos (y también de los basófilos) que, tras la degranulación y la liberación de diversos mediadores, especialmente histamina, dan lugar a la formación de habones y angioedema.

Las urticarias polimorfas y muy pruriginosas, que no pocas veces confluyen en lesiones de gran extensión, pueden aparecer en todas las partes del cuerpo, pero especialmente en las extremidades, el tronco y las zonas expuestas a la presión (Fig. 2 ). El angioedema concomitante se produce en alrededor del 40%, normalmente en la cara, las manos y la zona genital. En raras ocasiones, el angioedema sin cambios cutáneos urticariales simultáneos también puede ser la única forma de manifestación de UCE (<10%). Sin embargo, deben distinguirse como relacionados con la histamina de las formas hereditarias aún más raras de angioedema [8]. Las lesiones urticariales que persisten en el mismo lugar durante más de 24 horas son sospechosas de un acontecimiento inflamatorio, por ejemplo, un síndrome de vasculitis urticarial con posible afectación de órganos internos, y debe realizarse una biopsia y un examen histológico (incluida la preparación nativa para el análisis del complemento inmunocomplejo). Marcar el límite con una birome puede ser útil aquí en la evaluación.

Patogénesis

La célula efectora central de todas las formas de urticaria es el mastocito. La histamina que libera tras la degranulación, junto con otros mediadores, provoca una reacción cutánea que se produce en pocos minutos con vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y estimulación de los nervios sensoriales. Otros factores atraen más células inflamatorias (por ejemplo, basófilos, neutrófilos, etc.), que intervienen en la formación de las ronchas.

La activación de los mastocitos en la UCE puede producirse a través de numerosas vías, no todas conocidas en detalle. Los mecanismos autoinmunes o autoreactivos se encuentran en el 40-60% de los pacientes con UCE [9]. Se pudieron detectar autoanticuerpos del isotipo IgG/IgM contra la propia IgE o contra el receptor Fc IgE de alta afinidad (FceRI) [10]. La degranulación de los mastocitos se desencadena aquí por la reticulación de los receptores Fc-IgE inducida por el autoanticuerpo. Al mismo tiempo, los autoanticuerpos pueden activar el sistema del complemento, lo que conduce, entre otras cosas, a la formación del factor del complemento C5a, que también puede estimular los mastocitos y los basófilos independientemente de la IgE.

Además de los autoanticuerpos, existen otros componentes séricos de bajo peso molecular capaces de activar el sistema mastocitario, que aún no se conocen en detalle. Además de los factores del sistema del complemento, se sospecha una conexión con los componentes de la coagulación, entre otros. Como es lógico, algunos pacientes con UCE muestran niveles elevados de trombina, que probablemente son el resultado de la activación de la vía intrínseca de la coagulación (a través del factor XII) [11].

Diagnóstico

Un historial detallado y un examen clínico son las herramientas más importantes para diagnosticar la CSU [12]. En particular, las pruebas de los desencadenantes físicos (dermografismo, temperatura, presión, vibración) desempeñan aquí un papel importante y, con fines de estudio, se han desarrollado procedimientos de prueba normalizados a veces muy sofisticados [13]. En la práctica, sin embargo, basta con bolígrafos, cubitos de hielo y un cinturón de lastre (Fig. 3) . También se incluyen preguntas sobre los medicamentos que toma (por ejemplo, analgésicos, inhibidores de la ECA), los viajes de larga distancia y una anamnesis sistémica específica. Aquí es importante registrar la fiebre intermitente, el dolor muscular/articular, el malestar y la pérdida de peso como signos clínicos de una enfermedad inflamatoria sistémica subyacente, como la vasculitis o la colagenosis. En el 80-90% de los casos, sin embargo, no puede encontrarse ninguna causa ni anamnésica ni clínica, razón por la que la UCE también se denominaba anteriormente urticaria idiopática crónica [7].

Aunque, como ya se ha dicho, no se trata de una alergia, ciertos factores influyen en la evolución de la enfermedad. Muchos alimentos (especialmente los que contienen colorantes y conservantes) pueden aumentar la CSU. Éstas contienen aminas biógenas, que pueden tener un efecto similar al de la histamina. Al igual que los alimentos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y algunos otros fármacos como los opiáceos o los medios de contraste para radiografías también pueden provocar un episodio urticarial en pacientes ya enfermos a través de la estimulación directa e independiente de IgE de los mastocitos. A menudo se confunde con una alergia a un medicamento debido a la relación temporal. Asimismo, los estímulos físicos como la presión, la luz solar o la temperatura también influyen en la expresión de las ronchas y el angioedema en la UCE. Los cofactores mencionados varían de un caso a otro y deben discutirse con el paciente.

Varios estudios ya han demostrado que las pruebas de laboratorio exhaustivas no aportan más datos en la gran mayoría de los casos y, por lo tanto, no se recomiendan [12]. Sin embargo, es importante tener en cuenta que algunas enfermedades autoinmunes son más comunes en pacientes con urticaria crónica. Además de las tireopatías, entre ellas se incluyen la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad celíaca, la diabetes mellitus tipo 1 y probablemente varias otras [3]. Algunos parámetros de laboratorio son, por tanto, bastante útiles para poder delimitar las enfermedades sistémicas. Esto incluye la determinación del recuento sanguíneo, la BSR/CRP, la función tiroidea y la electroforesis de proteínas séricas. Además, la presencia de mastocitosis, que raramente puede ser la causa de la UCE, puede detectarse comprobando la triptasa sérica basal. Además, la prueba cutánea del suero autólogo (ASST, Fig. 4), que proporciona pruebas indirectas de los componentes autoreactivos del suero, se realiza en centros especializados [10].

Sin embargo, dado que esto requiere la interrupción de la terapia básica con antihistamínicos durante varios días y que existe un riesgo residual de infección iatrogénica si se mezcla el suero inyectado, desde hace unos años se ha establecido una alternativa in vitro segura y fiable en forma de prueba de activación de basófilos (CU-BAT). Se trata de incubar basófilos bien caracterizados de donantes sanos con suero de pacientes con CSU [14]. Midiendo marcadores de activación definidos en la superficie de los basófilos (CD63, CD203c) mediante citometría de flujo, se puede determinar si el suero de la persona enferma contiene factores que puedan activar a los basófilos (y, en consecuencia, también a los mastocitos con un repertorio de receptores comparable en la superficie) (Fig. 5). Ambas pruebas (ASST, CU-BAT) tienen un carácter principalmente pronóstico. Las formas autoreactivas de urticaria suelen tener cursos más largos y son más difíciles de tratar, lo que también se aplica a los pacientes con UCE con angioedema acompañante pronunciado [12]. Por lo tanto, una prueba positiva puede influir en el tratamiento, ya que se puede recurrir más rápidamente a medicamentos inmunomoduladores como la ciclosporina A o el anticuerpo anti-IgE omalizumab ^(Xolair®) si se prevé que el tratamiento será refractario. Por último, pero no menos importante, encontrar una génesis autoreactiva también tiene un significado psicológico para los afectados, lo que puede aumentar la aceptación del diagnóstico y la adherencia al tratamiento.

Terapia

Al inicio de un tratamiento, sin duda debe haber una buena educación sobre la enfermedad, de forma óptima con la distribución de material escrito (por ejemplo, el folleto informativo “Urticaria” del Centro Suizo de Alergia, www.aha.ch). Dado que los pacientes con urticaria crónica suelen confundirse, debe informárseles de que, a pesar del curso crónico, la enfermedad rara vez persiste y se resuelve en un año en aproximadamente el 50% de los casos [7]. Sin embargo, es posible la persistencia prolongada y la reaparición de la urticaria después de varios años a pesar del tratamiento. También es importante señalar que, a pesar de los síntomas a menudo graves, que reducen notablemente la calidad de vida, sólo en casos excepcionales se trata de una enfermedad peligrosa.

Si los cofactores desempeñan un papel, evitar estos desencadenantes en la medida de lo posible es una buena medida. Los pacientes que han notado una conexión con ciertos alimentos y son positivos con una dieta pueden beneficiarse sin duda en este caso [15], en el que la urticaria suele disminuir sólo en intensidad, pero difícilmente desaparece. Del mismo modo, deben evitarse los analgésicos mencionados anteriormente (AINE, opiáceos en dosis más altas). En cambio, el paracetamol o los inhibidores selectivos de la COX-2 (etoricoxib, celecoxib) suelen tolerarse bien. El uso de ropa holgada, la utilización constante de protección solar y evitar la acumulación de calor o la exposición al frío intenso pueden ser bastante eficaces, dependiendo del paciente.

Independientemente de los puntos anteriores, el tratamiento de la UCE es principalmente sintomático y se lleva a cabo de forma escalonada (Fig. 6) . Los antihistamínicos H1 no sedantes como la (levo-)cetirizina, la (des-)loratadina, la fexofenadina o la bilastina se consideran medicamentos básicos. Los antihistamínicos sedantes de primera generación (p. ej., hidroxizina, doxepina) o los antihistamínicos H2 (p. ej., ranitidina, cimetidina) ya no deben utilizarse en terapia combinada o sólo en casos muy seleccionados debido a los efectos secundarios y a una farmacocinética poco clara. Si el picor y las ronchas persisten con la dosis estándar, la dosis diaria recomendada puede aumentarse hasta cuatro veces. La fexofenadina y la bilastina, para las que se dispone de estudios en el intervalo de dosis altas y para las que no se conocen “metabolizadores pobres” (como en el caso de la desloratadina), son especialmente adecuadas para este fin. Si no hay mejoría a pesar de aumentar la dosis, es posible cambiar a un antihistamínico alternativo a modo de prueba, aunque esto ya no se recomiende en las directrices. Según nuestra experiencia, la respuesta individual a los distintos antihistamínicos a veces varía.

Si la respuesta es insuficiente a pesar del tratamiento de base con antihistamínicos, el uso de un antagonista de los leucotrienos [16] como el montelukast o la ciclosporina A a dosis bajas (1-2 mg/kg de peso vivo) es una opción [17]. Sin embargo, ambos no están aprobados para esta indicación. Es importante señalar aquí que el control regular de la tensión arterial y de los parámetros renales es obligatorio durante el tratamiento con ciclosporina A. La terapia debe revisarse al cabo de cuatro meses como máximo, momento en el que puede ser posible retirarla lentamente.

Tras muchos años de uso con éxito del anticuerpo anti-IgE omalizumab ^(Xolair®) en el asma alérgica grave, su eficacia y buena tolerabilidad también se han demostrado en la UCE en estudios a gran escala realizados en Europa y EE.UU. en los últimos años [18–20]. Esto condujo finalmente a la aprobación en toda Europa de ^Xolair® también en esta indicación en el transcurso de 2014. Se trata de un régimen de dosis fija de 300 mg cuatro veces por semana, en contraste con el asma, independientemente del peso y del título total de IgE. Debido al coste anual de la medicación, superior a 12.000 francos suizos, y al hecho de que sólo puede administrarse por vía parenteral, debe examinarse bien la indicación terapéutica.

Si siguen produciéndose ronchas y picor con las medidas de tratamiento anteriores, puede probarse una inyección de corticosteroides (prednisolona 0,5 mg/kg bw/d durante 5-7 días). No se recomienda el tratamiento prolongado con esteroides debido a los efectos conocidos a largo plazo. En los casos con un componente inflamatorio neutrofílico comprobado mediante biopsia, la dapsona también ha demostrado su eficacia. Sin embargo, actualmente no está registrado en Suiza y debe obtenerse a través de Alemania.

Tan pronto como la urticaria deje de aparecer bajo tratamiento sintomático durante unos meses, puede realizarse una lenta reducción a la dosis más pequeña posible que siga siendo eficaz a intervalos de dos a cuatro semanas.

Literatura: