Dépistage et gestion du traitement adaptés aux risques

Les cancers du poumon non à petites cellules sont les tumeurs malignes les plus fréquentes du poumon. 70 à 80% de toutes les tumeurs pulmonaires peuvent être attribuées à cette histologie. Il est désormais possible de distinguer de nombreuses entités différentes, ce qui permet un traitement plus ciblé. En effet, un staging précis et un traitement approprié offrent une chance de survie plus longue avec une meilleure qualité de vie, même à des stades métastatiques plus avancés.

L’incidence du cancer du poumon est en augmentation dans le monde entier. Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente environ 85% de tous les cas de cancer du poumon. Cependant, les patients atteints de NSCLC ne sont généralement diagnostiqués qu’à un stade avancé de la maladie et ont donc généralement un mauvais pronostic. La chimiothérapie à base de platine (PBC) est le traitement de première ligne standard pour les patients atteints de NSCLC avancé sans modification génétique ciblée. Ces mesures n’ont toutefois qu’un avantage limité en termes de survie, avec une durée moyenne de survie globale (OS) inférieure à un an. Compte tenu de la prévalence élevée et du mauvais pronostic du NSCLC avancé, il est urgent de mettre en place de nouvelles mesures et combinaisons thérapeutiques afin de prolonger la durée de survie.

Staging et thérapies ciblées

Le tabagisme est le principal facteur de risque de développer un CBNPC. On estime que neuf maladies sur dix chez les hommes et huit sur dix chez les femmes sont dues au tabagisme actif. Pour améliorer à long terme le taux de survie à 5 ans, qui est actuellement de 25% chez les femmes et de 19% chez les hommes, il faut non seulement développer la prise en charge thérapeutique, mais surtout définir précisément le stade initial. Les critères de classification d’une tumeur sont l’étendue de la tumeur (T), l’atteinte des ganglions lymphatiques (N) et la présence de métastases. (M).

Début 2025, la neuvième édition des Staging Guidelines, révisées par un groupe d’experts européens, entrera en vigueur. L’objectif était de prendre en compte l’évolution du paysage thérapeutique et d’assurer une meilleure granularité de la nomenclature. Les données de 124581 patients enregistrés au total étaient disponibles pour l’analyse : 58193 avec un stade clinique, 39192 avec un stade pathologique et 62611 avec un NSCLC au meilleur stade. Les nouvelles sous-catégories N2 proposées (N2a, atteinte d’un seul site nodal médiastinal ou sous-carénaire ipsilatéral, et N2b, atteinte de plusieurs sites nodaux médiastinaux ipsilatéraux avec ou sans atteinte du site nodal sous-carénaire) et les nouvelles sous-catégories M1c (M1c1, plusieurs métastases extrathoraciques dans un système d’organes, et M1c2, plusieurs métastases extrathoraciques dans plusieurs systèmes d’organes) ont été prises en compte dans les analyses de survie. Plusieurs regroupements de stades potentiels ont été évalués à l’aide de plusieurs analyses, y compris la partition récursive, l’évaluation de l’homogénéité au sein des groupes potentiels et la distinction entre eux, la signification clinique et statistique des différences de survie, la régression multivariable et une évaluation complète de la généralisation.

Les nouveautés se résument finalement à l’attribution des sous-groupes T1N1, T1N2a et T3N2a respectivement aux stades IIA, IIB et IIIA. Les sous-groupes T2aN2b et T2bN2b sont classés dans le groupe IIIB. L’atteinte ganglionnaire doit être confirmée par histopathologie ou cytologie, le PET-CT seul n’est généralement pas suffisant. La définition du stade oligométastatique reste diffuse. Les métastases ont donc été divisées en M1c1 (M1 multiples dans un seul système d’organe extragastrique) et M1c2 (M1 multiples dans plusieurs systèmes d’organes extragastriques) uniquement pour le M1c. M1c1 et M1c2 restent dans le groupe de stade IVB.

Options thérapeutiques

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) constituent une possibilité pharmacologique prometteuse. Ils ont montré de nombreux avantages avec un profil de sécurité favorable, en particulier dans le cas du NSCLC avancé. Les cibles de l’ICI comprennent l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et le ligand de mort programmée 1 (PD-L1). Par rapport à la chimiothérapie standard, le pembrolizumab (Pem), un anticorps monoclonal anti-PD-1, améliore la survie dans les NSCLC avancés dont l’expression de PD-L1 est ≥1%, et il améliore la survie lorsqu’il est associé à la CBP en première ligne, quel que soit le pourcentage de tumeur PD-L1. Les résultats d’essais contrôlés randomisés (ECR) avec l’atezolizumab (Atezo), un anticorps anti-PD-L1, ont montré que la monothérapie améliorait l’OS dans une plus grande mesure que le docétaxel (DXT), indépendamment de l’expression de PD-L1. De la même manière, le nivolumab (Nivo) associé à l’ipilimumab (Ipi) a amélioré la SG par rapport à la CBP dans les CBNPC avec une expression de PD-L1 ≥1%. En outre, Nivo-Ipi plus PBC (Nivo-Ipi-PBC) pendant deux cycles, suivi de Nivo-Ipi, a amélioré l’OS par rapport à la chimiothérapie seule, même dans les CBNPC sans sélection PD-L1. Le cemiplimab (Cemip), un anticorps IgG4, est également indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints de NSCLC exprimant PD-L1 (dans ≥50% des cellules tumorales) et ne présentant pas d’aberrations EGFR, ALK ou ROS1. Il peut en outre être associé à une CBP pour les tumeurs présentant des modifications de PD-L1 à partir de 1%.

Efficacité et sécurité – un aperçu

Une revue a été consacrée à l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des traitements ICI actuellement disponibles, administrés indépendamment ou en association avec une chimiothérapie chez les patients atteints de NSCLC avancé. Les schémas de traitement avec une activité anti-PD-1 ont montré un avantage supérieur en termes de survie par rapport aux traitements anti-PD-L1. Les ICI-PBC étaient associés à une probabilité de survie plus élevée que les ICI seuls (à l’exception des Nivo-PBC). Le Cemip, le Pem-DXT et l’Atezo-Beva-PBC ont apporté le meilleur bénéfice aux patients atteints de NSCLC avancé sans sélection de PD-L1 en termes d’OS, de PFS et d’ORR, respectivement. Pour les patients dont l’expression de PD-L1 est <1%, la Pem-PBC et l’Atezo-Beva-PBC se sont avérées être des options de traitement optimales en termes d’OS et de PFS respectivement. Chez les patients dont l’expression de PD-L1 était ≥1%, les Pem-DXT constituaient le traitement optimal en termes d’OS ou de PFS. Chez les patients dont l’expression de PD-L1 était ≥50%, Durva-Treme-PBC et Atezo-Beva-PBC ont obtenu la meilleure OS et PFS respectivement. Le Cemip et l’Atezo-Beva-PBC ont offert le meilleur bénéfice en termes d’OS et de PFS en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints de NSCLC avancé. En outre, la toxicité de l’ICI en monothérapie ou de l’ICI-ICI en association était inférieure à celle des autres traitements, mais elle était augmentée par l’ajout de PBC. Le Cemip présentait le risque le plus faible d’effets secondaires de tout grade, tandis que le Pem présentait le risque le plus faible d’effets secondaires de grade ≥3. Le Cemip a présenté un profil d’efficacité et d’innocuité équilibré par rapport à tous les traitements ICI disponibles, se classant premier pour l’OS, neuvième pour la PFS, cinquième pour l’ORR, premier pour le risque le plus faible d’effets indésirables de tout type et septième pour le risque le plus faible d’effets indésirables de grade ≥3 dans le NSCLC avancé sans sélection de l’expression de PD-L1.

Littérature complémentaire :

Li Y, Liang X, Li H, Chen X: Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer with or without PD-L1 selection: A systematic review and network meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2023 Sep 20; 136(18): 2156–2165.
Rami-Porta R, Nishimura KK, Giroux DJ, et al.: The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groups in the Forthcoming (Ninth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2024 Mar 4: S1556-0864(24)00079-0.
Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al.: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540–1550.
Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al.: Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: A randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 2016; 17: 1497–1508.
Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al.: Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): A randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 1819–1830.
Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al.: Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): A multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1837–1846.
Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): A phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255–265.
West H, McCleod M, Hussein M, et al.: Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): A multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 924–937.
Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al.: Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2019;381: 2020–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1910231. [PubMed] [Google Scholar]
Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al.: First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): An international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 198–211.
Gogishvili M, Melkadze T, Makharadze T, et al.: Cemiplimab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in non-small cell lung cancer: a randomized, controlled, double-blind phase 3 trial. Nat Med 2022; 28: 2374–2380.
Sezer A, Kilickap S, Güsmüs M, et al.: Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced NSCLC with PD-L1 ≥50%: a randomised controlled trial. Lancet 2021; 397: 592–604.