Screening e gestione del trattamento adattati al rischio

I carcinomi polmonari non a piccole cellule sono i tumori maligni più comuni del polmone. Il 70–80% di tutti i tumori polmonari può essere assegnato a questa istologia. Ora è possibile distinguere tra numerose entità diverse, il che consente un trattamento più mirato. Una stadiazione precisa e una terapia appropriata offrono la possibilità di una sopravvivenza più lunga e di una migliore qualità di vita, anche negli stadi più avanzati e metastatizzati.

L’incidenza del cancro al polmone è in aumento in tutto il mondo. Il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l’85% di tutti i casi di tumore al polmone. Tuttavia, i pazienti con NSCLC di solito vengono diagnosticati solo in uno stadio avanzato della malattia e quindi hanno generalmente una prognosi sfavorevole. La chemioterapia a base di platino (PBC) è il trattamento standard di prima linea per i pazienti con NSCLC avanzato senza alterazioni genetiche mirate. Tuttavia, queste misure hanno solo un beneficio limitato sulla sopravvivenza, con una sopravvivenza globale (OS) mediana inferiore a un anno. Data l’alta prevalenza e la prognosi sfavorevole del NSCLC avanzato, sono urgentemente necessarie nuove misure e combinazioni di trattamento per prolungare la sopravvivenza.

Stadiazione e terapie mirate

Il fumo di tabacco è il principale fattore di rischio per lo sviluppo del NSCLC. Si stima che nove malattie su dieci negli uomini e otto su dieci nelle donne siano attribuibili al fumo attivo. Per migliorare l’attuale tasso di sopravvivenza a 5 anni, pari al 25% per le donne e al 19% per gli uomini, è necessario sviluppare ulteriormente la gestione della terapia e, soprattutto, determinare con precisione lo stadio iniziale. I criteri per la classificazione in uno stadio tumorale sono l’estensione del tumore (T), il coinvolgimento linfonodale (N) e le metastasi. (M).

La nona edizione delle linee guida sulla stadiazione, che sono state riviste da un gruppo di esperti europei, entrerà in vigore all’inizio del 2025. L’obiettivo era quello di tenere conto del panorama terapeutico in evoluzione e di garantire una migliore granularità della nomenclatura. Per l’analisi erano disponibili i dati di un totale di 124581 pazienti registrati: 58193 con stadio clinico, 39192 con stadio patologico e 62611 con NSCLC al miglior stadio. Le nuove sottocategorie N2 proposte (N2a, coinvolgimento di un singolo sito nodale mediastinico o sottocarinico omolaterale, e N2b, coinvolgimento di più siti nodali mediastinici omolaterali con o senza coinvolgimento del sito nodale sottocarinico) e le nuove sottocategorie M1c (M1c1, metastasi extratoraciche multiple in un sistema di organi e M1c2, metastasi extratoraciche multiple in sistemi di organi multipli) sono state prese in considerazione nelle analisi di sopravvivenza. I raggruppamenti multipli di stadi potenziali sono stati valutati utilizzando diverse analisi, tra cui il partizionamento ricorsivo, la valutazione dell’omogeneità all’interno e della discriminazione tra i gruppi potenziali, la significatività clinica e statistica delle differenze di sopravvivenza, la regressione multivariabile e la valutazione completa della generalizzabilità.

Le modifiche riguardano in definitiva l’assegnazione dei sottogruppi T1N1, T1N2a e T3N2a agli stadi IIA, IIB e IIIA rispettivamente. I sottogruppi T2aN2b e T2bN2b sono assegnati al gruppo IIIB. L’interessamento linfonodale deve essere confermato istopatologicamente o citologicamente; la PET-CT da sola di solito non è sufficiente. La definizione dello stadio oligometastatico rimane diffusa. Le metastasi sono state quindi suddivise in M1c1 – più M1 in un singolo sistema di organi esratoracici – e M1c2, più M1 in più sistemi di organi esratoracici. M1c1 e M1c2 rimangono nel gruppo di stadio IVB.

Opzioni terapeutiche

Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) offrono un’opzione farmacologica promettente. Soprattutto nel NSCLC avanzato, hanno mostrato molti vantaggi con un profilo di sicurezza favorevole. I bersagli di ICI includono l’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4), la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e il ligando 1 della morte programmata (PD-L1). Rispetto alla chemioterapia standard, pembrolizumab (Pem), un anticorpo monoclonale anti-PD-1, migliora la sopravvivenza nel NSCLC avanzato con espressione di PD-L1 ≥1%, e migliora la sopravvivenza quando viene combinato con la PBC come trattamento di prima linea, indipendentemente dalla percentuale di tumore PD-L1. I risultati degli studi randomizzati controllati (RCT) con atezolizumab (Atezo), un anticorpo anti-PD-L1, hanno dimostrato che la monoterapia ha migliorato la OS in misura maggiore rispetto al docetaxel (DXT), indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Allo stesso modo, nivolumab (Nivo) in combinazione con ipilimumab (Ipi) ha migliorato la OS rispetto alla PBC nel NSCLC con espressione di PD-L1 ≥1%. Inoltre, Nivo-Ipi più PBC (Nivo-Ipi-PBC) per due cicli seguiti da Nivo-Ipi ha migliorato la OS rispetto alla sola chemioterapia, anche nel NSCLC senza selezione di PD-L1. Il cemiplimab (Cemip), un anticorpo IgG4, è indicato anche come monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC che esprimono PD-L1 (in ≥50% delle cellule tumorali) e non presentano aberrazioni EGFR, ALK o ROS1. Può anche essere combinato con la PBC per i tumori con variazioni di PD-L1 dell’1% o più.

Efficacia e sicurezza – una panoramica

Una revisione ha valutato l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti ICI attualmente disponibili, somministrati indipendentemente o in combinazione con la chemioterapia nei pazienti con NSCLC avanzato. I regimi di trattamento con attività anti-PD-1 hanno mostrato un beneficio superiore in termini di OS rispetto ai trattamenti anti-PD-L1. L’ICI-PBC è stato associato a una maggiore probabilità di sopravvivenza rispetto agli ICI da soli (ad eccezione di Nivo-PBC). Cemip, Pem-DXT e Atezo-Beva-PBC hanno fornito il miglior beneficio per i pazienti con NSCLC avanzato senza selezione di PD-L1 in termini di OS, PFS e ORR, rispettivamente. Per i pazienti con espressione di PD-L1 <1%, Pem-PBC e Atezo-Beva-PBC si sono dimostrati opzioni di trattamento ottimali in termini di OS e PFS. Nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥1%, il Pem-DXT è stato il trattamento ottimale in termini di OS e PFS. Nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥50%, Durva-Treme-PBC e Atezo-Beva-PBC hanno ottenuto le migliori OS e PFS. Cemip e Atezo-Beva-PBC hanno fornito i migliori benefici in termini di OS e PFS come trattamento di prima linea per i pazienti con NSCLC avanzato. Inoltre, la tossicità della monoterapia ICI o della combinazione ICI-ICI era inferiore a quella degli altri trattamenti, ma aumentava con l’aggiunta della PBC. Cemip ha presentato il rischio più basso di eventi avversi di qualsiasi grado, mentre Pem ha presentato il rischio più basso di eventi avversi di grado ≥3. Cemip ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza equilibrato rispetto a tutti i trattamenti ICI disponibili, classificandosi al primo posto per OS, al nono per PFS, al quinto per ORR, al primo posto per il rischio più basso di qualsiasi evento avverso e al settimo per il rischio più basso di eventi avversi di grado ≥3 nel NSCLC avanzato senza selezione dell’espressione di PD-L1.

Ulteriori letture:

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