Rastreio adaptado ao risco e gestão do tratamento

Os carcinomas pulmonares de células não pequenas são os tumores malignos mais comuns do pulmão. 70–80% de todos os tumores do pulmão podem ser atribuídos a esta histologia. Atualmente, é possível fazer uma distinção entre várias entidades diferentes, o que permite um tratamento mais direcionado. Um estadiamento preciso e uma terapia adequada oferecem a possibilidade de uma sobrevivência mais longa com uma melhor qualidade de vida, mesmo em estádios mais avançados, com metástases.

A incidência do cancro do pulmão está a aumentar em todo o mundo. O cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC) representa cerca de 85% de todos os casos de cancro do pulmão. No entanto, os doentes com CPNPC só são normalmente diagnosticados numa fase avançada da doença e, por conseguinte, têm geralmente um mau prognóstico. A quimioterapia à base de platina (PBC) é o tratamento padrão de primeira linha para doentes com NSCLC avançado sem alterações genéticas específicas. No entanto, estas medidas têm apenas um benefício limitado em termos de sobrevivência, com uma mediana de sobrevivência global (OS) inferior a um ano. Dada a elevada prevalência e o mau prognóstico do CPNPC avançado, são urgentemente necessárias novas medidas e combinações de tratamento para prolongar a sobrevivência.

Estadiamento e terapias direccionadas

O tabagismo é o principal fator de risco para o desenvolvimento de CPNPC. Estima-se que nove em cada dez doenças nos homens e oito em cada dez nas mulheres são atribuíveis ao tabagismo ativo. Para melhorar a atual taxa de sobrevivência a 5 anos de 25% para as mulheres e 19% para os homens a longo prazo, é necessário continuar a desenvolver a gestão da terapia e, acima de tudo, determinar com precisão o estádio inicial. Os critérios para a classificação num estádio do tumor são a extensão do tumor (T), o envolvimento dos gânglios linfáticos (N) e as metástases (M).

A nona edição das directrizes de estadiamento, que foram revistas por um grupo europeu de peritos, entrará em vigor no início de 2025. O objetivo era ter em conta a evolução do panorama terapêutico e assegurar uma melhor granularidade da nomenclatura. Estavam disponíveis para análise os dados de um total de 124581 doentes registados: 58193 com estádio clínico, 39192 com estádio patológico e 62611 com NSCLC em melhor estádio. As novas subcategorias N2 propostas (N2a, envolvimento de um único local nodal mediastinal ou subcarinal ipsilateral, e N2b, envolvimento de múltiplos locais nodais mediastinais ipsilaterais com ou sem envolvimento do local nodal subcarinal) e as novas subcategorias M1c (M1c1, múltiplas metástases extratorácicas num sistema de órgãos e M1c2, múltiplas metástases extratorácicas em múltiplos sistemas de órgãos) foram tidas em conta nas análises de sobrevivência. Foram avaliados vários agrupamentos de estádios potenciais utilizando análises múltiplas, incluindo particionamento recursivo, avaliação da homogeneidade dentro de e discriminação entre grupos potenciais, significado clínico e estatístico das diferenças de sobrevivência, regressão multivariável e avaliação abrangente da generalização.

As alterações dizem respeito, em última análise, à afetação dos subgrupos T1N1, T1N2a e T3N2a às fases IIA, IIB e IIIA, respetivamente. Os subgrupos T2aN2b e T2bN2b são afectados ao grupo IIIB. O envolvimento dos gânglios linfáticos deve ser confirmado histopatologicamente ou citologicamente; uma PET-CT isolada não é normalmente suficiente. A definição do estádio oligometastático permanece difusa. A metástase foi, por conseguinte, dividida apenas em M1c1 – M1 múltiplos num único sistema de órgãos extrarrácicos – e M1c2, M1 múltiplos em sistemas de órgãos extrarrácicos múltiplos. M1c1 e M1c2 permanecem no grupo de estádio IVB.

Opções terapêuticas

Os inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI) constituem uma opção farmacológica promissora. Apresentaram muitas vantagens com um perfil de segurança favorável, especialmente no CPNPC avançado. Os alvos do ICI incluem o antigénio 4 associado aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), a proteína 1 de morte celular programada (PD-1) e o ligando 1 de morte programada (PD-L1). Em comparação com a quimioterapia padrão, o pembrolizumab (Pem), um anticorpo monoclonal anti-PD-1, melhora a sobrevivência em NSCLC avançado com expressão PD-L1 ≥1%, e melhora a sobrevivência quando combinado com PBC como tratamento de primeira linha, independentemente da percentagem de tumor PD-L1. Os resultados de ensaios controlados e aleatorizados (RCT) com atezolizumab (Atezo), um anticorpo anti-PD-L1, mostraram que a monoterapia melhorou a OS em maior grau do que o docetaxel (DXT), independentemente da expressão de PD-L1. Da mesma forma, o nivolumab (Nivo) em combinação com ipilimumab (Ipi) melhorou a OS em comparação com PBC em NSCLC com expressão PD-L1 ≥1%. Além disso, Nivo-Ipi mais PBC (Nivo-Ipi-PBC) durante dois ciclos seguidos de Nivo-Ipi melhorou a OS em comparação com a quimioterapia isolada, mesmo em NSCLC sem seleção PD-L1. O cemiplimab (Cemip), um anticorpo IgG4, está também indicado como monoterapia para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com NSCLC que expressam PD-L1 (em ≥50% das células tumorais) e não têm aberrações EGFR, ALK ou ROS1. Pode também ser combinado com PBC para tumores com 1% de alterações PD-L1 ou mais.

Eficácia e segurança – uma visão geral

Uma revisão avaliou a eficácia e a segurança dos tratamentos com ICI atualmente disponíveis, administrados independentemente ou em combinação com quimioterapia em doentes com CPNPC avançado. Os regimes de tratamento com atividade anti-PD-1 mostraram um benefício superior em termos de OS em comparação com os tratamentos anti-PD-L1. A ICI-PBC foi associada a uma maior probabilidade de sobrevivência do que as ICI isoladas (com exceção da Nivo-PBC). Cemip, Pem-DXT e Atezo-Beva-PBC proporcionaram o melhor benefício para doentes com CPNPC avançado sem seleção PD-L1 em termos de OS, PFS e ORR, respetivamente. Para os doentes com expressão de PD-L1 <1%, o Pem-PBC e o Atezo-Beva-PBC provaram ser opções de tratamento óptimas em termos de OS e PFS. Em doentes com expressão de PD-L1 ≥1%, o Pem-DXT foi o tratamento ideal em termos de OS e PFS. Em doentes com uma expressão de PD-L1 ≥50%, o Durva-Treme-PBC e o Atezo-Beva-PBC obtiveram a melhor OS e PFS. O Cemip e o Atezo-Beva-PBC proporcionaram o melhor benefício em termos de OS e PFS como tratamento de primeira linha para doentes com NSCLC avançado. Além disso, a toxicidade da monoterapia ICI ou da combinação ICI-ICI foi inferior à dos outros tratamentos, mas aumentou com a adição de PBC. O Cemip teve o menor risco de eventos adversos de qualquer grau, enquanto o Pem teve o menor risco de eventos adversos de grau ≥3. O Cemip teve um perfil de eficácia e segurança equilibrado em comparação com todos os tratamentos ICI disponíveis, classificando-se em primeiro lugar para OS, nono para PFS, quinto para ORR, primeiro para o menor risco de qualquer evento adverso e sétimo para o menor risco de eventos adversos de grau ≥3 em NSCLC avançado sem seleção da expressão PD-L1.

Leitura adicional:

Li Y, Liang X, Li H, Chen X: Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer with or without PD-L1 selection: A systematic review and network meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2023 Sep 20; 136(18): 2156–2165.
Rami-Porta R, Nishimura KK, Giroux DJ, et al.: The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groups in the Forthcoming (Ninth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2024 Mar 4: S1556-0864(24)00079-0.
Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al.: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540–1550.
Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al.: Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: A randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 2016; 17: 1497–1508.
Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al.: Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): A randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 1819–1830.
Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al.: Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): A multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1837–1846.
Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): A phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255–265.
West H, McCleod M, Hussein M, et al.: Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): A multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 924–937.
Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al.: Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2019;381: 2020–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1910231. [PubMed] [Google Scholar]
Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al.: First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): An international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 198–211.
Gogishvili M, Melkadze T, Makharadze T, et al.: Cemiplimab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in non-small cell lung cancer: a randomized, controlled, double-blind phase 3 trial. Nat Med 2022; 28: 2374–2380.
Sezer A, Kilickap S, Güsmüs M, et al.: Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced NSCLC with PD-L1 ≥50%: a randomised controlled trial. Lancet 2021; 397: 592–604.